Cell：同时表达B细胞受体(BCR)和T细胞受体（TCR）的新型淋巴细胞

来源：BioArt

B细胞和T细胞是获得性免疫细胞中两个不同的谱系,但这一教科书中的内容或将被改写。2019年，来自约翰霍普金斯大学病理系的Abdel Rahim A. Hamad研究团队与其合作者们（第一作者为Rizwan Ahmed）在Cell杂志上发文报道了一种同时表达B细胞受体(BCR)和T细胞受体（TCR）的新型淋巴细胞，并将其命名为DE细胞(Dual Expresser of TCR & BCR)。此外，他们的研究工作表明：这类新型淋巴细胞在I型糖尿病（T1D）患者的体内的数量要高于正常人群，并且对于T1D的发生具有十分重要的病理意义【1】。

T1D是一种非常具有代表性的自身免疫疾病。其中，胰岛β细胞分泌的胰岛素被认为是触发自身免疫系统激活最主要的自体抗原。简而言之， Ahmed等人的研究发现DE细胞可以通过两种方式来促进T1D的发生。第一，T1D患者体内的一类DE细胞克隆(X-clone)的BCR包含的一段特别的蛋白序列（X-ld peptide），与胰岛素相比具有更强的结合抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells, APC）的能力，因此会大大增强针免疫系统对胰岛素的免疫反应。第二， X-clone会分泌x-ld peptide的抗体（x-mAb），并通过与CD4 T细胞受体结合来直接激活这些效应T细胞。应该说，Ahmed等人的研究结论无论是在免疫领域还是在TID的致病机理研究中都是一个非常重要的发现，因此受到了广泛的关注。然而，这项研究成果却在近日受到了质疑。

2021年2月4日， 来自于宾夕法尼亚大学微生物系与免疫学研究所的Michael R. Betts研究团队及其合作者们（第一作者为Alberto Sada Japp）在Cell杂志发表了题为“TCR+/BCR+ dual-expressing cells and their associated public BCR clonotype are not enriched in type 1 diabetes”的研究文章。该研究团队通过对Ahmed等人的核心实验结果进行重复，并没有观测到DE细胞在TID患者中增加，另外，他们也没有鉴定到之前报道的在T1D发生过程中发挥重要作用的一类DE细胞群体（X-clone）。Michael R. Betts研究团队挑选了Ahmed等人最核心的两个研究发现展开实验重复。第一，DE细胞是否真实存在并且在T1D患者中数量上升？第二，在T1D患者中是否存在一个共同的B细胞群体(即Ahmed等人报道的clone-X)。

首先，通过分析之前的流式结果，该研究团队发现的确存在很少的DE细胞（CD3+ CD19+），但是正常人群与T1D患者体内的DE数目并没有显著差别。为了与Ahmed等人的实验条件保持一致并增加结果的可靠性，他们调整了DE细胞的检测指标（CD5+ CD19+ TCRαβ+ lgD+），并且分别在两个不同的实验室进行了随机双盲实验。依然没有检测到DE细胞在T1D患者体内有富集，并且他们发现DE细胞的在CD5+ CD19+ B细胞中的比例远少于Ahmed等人报道的结果（不到0.5% VS 1%-2%）。因此，该研究团队怀疑Ahmed等人检测到的DE细胞可能是由于抗体非特异性结合或者双细胞等技术因素造成的假阳性。

接下来， 该研究团队鉴定在T1D患者中是否存在Ahmed等人称之为Clone-X的B细胞群，这其中的重点在于能否在抗体重链（IGH）的CDR3 (Complementarity-determined region)区域检测到Ahmed等人报道的X-ld peptide—CARQEDTAMVYYFDYW。但是，他们在检测的所有样品中都没有鉴定到包含这条肽段的序列，并且他们也没有观测到与Ahmed等人报道的clone-x抗体重链的重新排列在T1D的患者体内富集的现象。

针对Michael R. Betts等人的质疑，通讯作者Abdel Rahim A. Hamad以Matters Arising Response的形式在同期Cell 杂志上做出了回应。

针对第一个问题，他们认为Betts等人对DE细胞的身份定义并不准确。在他们的原始论文中，DE细胞被分为两种：CD5+ CD19+ TCRαβ+ lgD+ 和CD5+ CD19+ TCRαβ+ lgD-（不表达lgG,但是会表达lgG, lgA或者lgM）。但是Betts等人的研究中最开始是用CD3+ CD19+来作为鉴定指标，他们认为这两类细胞并不能混为一谈。尽管Betts等人将鉴定的指标后来调整为CD5+ CD19+ TCRαβ+ lgD+，但是他们依然忽视了CD5+ CD19+ TCRαβ+ lgD-这一类DE细胞，从而使得Betts等人观测到的DE细胞比例要低于他们观测到的数值。另外，他们认为Betts等人流式结果存在较大的偏差，使得他们的统计DE细胞在T1D患者的比例偏低。

针对第二个问题，Hamad认为他们已经使用三种不同的方法证明了Clone-X的存在，并且他建议Betts等人直接用他们的PCR引物进行鉴定。有意思的是，他们在Betts等人的数据中（Table S3）找到了三个克隆与Clone-X的相似度为88%。

最后，Hamad认为DE细胞的重要性体现在它的功能，而不是在于它们在细胞中的多少。同时他们也澄清了由于技术原因导致的DE细胞检测结果的假阳性。

综上，Hamad研究团队与Betts研究团队围绕DE细胞的存在与否以及它们在T1D发生过程中的病理作用展开了“激烈交锋”。虽然最终的结论有待更多的研究去进一步证实，但是期待能有更多这样的“碰撞”去真正推动科学的进步。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.035

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.036

参考文献

1. Ahmed,R., Omidian, Z., Giwa, A., Cornwell, B., Majety, N., Bell, D.R., Lee, S.,Zhang, H., Michels, A., Desiderio, S., et al. (2019). A Public BCR Present in aUnique Dual- Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes PatientsEncodes a Potent T Cell Autoantigen. Cell 177, 1583–1599.16.

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652524951&idx=1&sn=4e8b3a3f2f53293cf13992734363a2f1

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