【人物与科研】厦门大学黄培强-郑啸团队：光催化α-氨基酸与硝酮偶联合成结构多样的邻二胺类化合物

邻二胺是许多天然产物和药物分子的重要结构单元，手性邻二胺作为有机分子催化剂和手性配体也有广泛的应用，因此邻二胺及其衍生物的合成一直是有机合成研究中的热点之一。邻二胺类化合物可通过光催化氧化还原反应生成的N-α位碳基自由基与亚胺类化合物的自由基反应来合成。但是已报道的方法仅涉及N-芳基-N-α亚甲基自由基和芳香醛亚胺的偶联反应，底物及产物的结构局限性较大。近日，厦门大学黄培强教授课题组通过探索可见光催化氧化还原体系中α-氨基酸和硝酮的脱羧偶联反应，突破了相应底物及产物结构的局限性，发展了一种合成结构多样的β-羟胺醇类化合物和邻二胺类化合物的新方法（图1）。相关成果在线发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2021, 23, 876-88. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04101）。

图1. 光催化α-氨基酸与硝酮偶联合成结构多样的邻二胺类化合物

（来源：Org. Lett.）

具有重要生理活性和催化功能的邻二胺类化合物的合成一直是有机合成研究中的热点之一，光催化反应在这类重要化合物的合成中突显出了灵活、高效的特点。但是，目前已报道的方法仅涉及N-芳基-N-α亚甲基自由基和芳香醛亚胺的偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6776；J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13768；Nat. Commun. 2019, 10, 3804），底物和所得邻二胺化合物的结构局限性较大（图2）。课题组长期关注硝酮在自由基反应中的应用，近年来发展了硝酮作为自由基受体在光化学反应中的应用（Nature Commun. 2018, 9, 410）。他们发现作为亲电型的自由基受体，硝酮比亚胺化合物具有更好的反应活性和更丰富的结构。另一方面，α-氨基酸作为广泛易得的合成原料，也可提供结构丰富的N-α位碳自由基。有鉴于此，本文通过可见光催化α-氨基酸氧化脱羧产生的N-α位碳自由基与硝酮发生偶联反应，合成了一系列结构多样的β-氨基羟胺类化合物和邻二胺类化合物。

图2. 可见光催化合成结构多样的邻二胺类化合物

（来源：Org. Lett.）

该反应的最佳条件为：1 mol% Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)(PF₆)，20 mol% Li₂CO₃，氩气气氛中，以DMF作为溶剂，在7 W蓝光灯照射下反应24 h。在该反应中，硝酮底物适用性广（图3），硝酮的碳端和氮端的取代基类型无论是烷基或芳基，均能有良好到优秀的产率；醛硝酮或酮硝酮均可适用，后者可实现氮杂季碳的构建；此外，环状硝酮在该体系中大多表现出良好的反应性。

图3. α-氨基酸与硝酮底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

该反应对于不同结构的α-氨基酸也有较好的适用性（图3）。N-苯基甘氨酸的苯环上所连基团无论是吸电子取代基、给电子取代基或是多取代，反应均有良好的产率。该方法也适用于N-双取代的甘氨酸、N-苯基取代的其它氨基酸。N-Boc保护的氨基酸在更强烈的条件下也能以中等的产率得到相应的偶联反应产物。值得指出的是，通过α-氨基酸的氧化脱羧产生的N-α位烷基自由基，其氮上取代基可以是芳基、烷基或烷氧酰基，突破了一直以来只能采用N-芳基-N-α亚甲基自由基来进行类似偶联反应的局限。

作者对可能的反应机理也进行了研究（图4），推测：Ir(III)光催化剂7在蓝光照射下得到强氧化性的激发态中间体*Ir(III)络合物8，α-氨基酸失去质子得到羧酸负离子经8单电子氧化后脱去CO₂得到N-α碳自由基中间体11，*Ir(III)络合物则被还原为Ir(II)络合物9，N-α碳自由基中间体11与硝酮1发生自由基加成之后得到自由基中间体化合物12，然后被Ir(II)络合物9还原并经过质子化得到β-氨基羟胺化合物3，Ir(II)络合物9则被氧化重新生成Ir(III)光催化剂。

图4. 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

该方法具有较高的应用价值。从手性原料L-(+)-酒石酸二乙酯出发合成的手性硝酮底物可通过“一锅法”转化得到对糖苷酶具有一定抑制作用的LAB衍生物（图5）。

图5. 反应的实用性转化

（来源：Org. Lett.）

为了进一步体现该方法学的应用价值，作者利用该光催化反应为关键步骤，经简洁的3步反应，以65%的总收率合成了抗组胺药物mepyramine（图6）。

图6. 抗组胺药物mepyramine的合成

（来源：Org. Lett.）

综上，厦门大学黄培强-郑啸团队发展了一种可见光催化氧化还原条件下α-氨基酸与硝酮的脱羧偶联反应，合成了一系列β-氨基羟胺化合物，该类化合物可方便地转化为邻二胺化合物。该反应条件温和、原子经济性高、底物适用范围广、产物结构丰富多样。团队利用该方法为关键步骤，快速实现了糖苷酶抑制剂LAB衍生物的合成，并高效完成了抗组胺剂mepyramine的合成。这一成果近期以“Photoredox-Catalyzed Decarboxylative Cross-Coupling of α-Amino Acids with Nitrones”为题发表在Org. Lett.（Org. Lett. 2021, 23, 876-880. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04101）上，该论文作者为Heng-Hui Li, Jia-Qi Li, Xiao Zheng and Pei-Qiang Huang。上述研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和创新团队发展计划的资助。