年度回顾专题 | 遗传性矮身材的诊断进展

撰写 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 应艳琴 罗小平

遗传性矮身材的临床诊断相对容易，只需患儿的身高低于同年龄、同性别、同地区儿童正常平均身高2个标准差（＜-2SD），除外营养、疾病等非遗传因素外，均应考虑遗传性矮身材的可能。但遗传性矮身材的病因诊断却十分困难，主要原因在于：

遗传性矮身材突变基因多样，根据基因突变方式可分为如下几类：

1.单基因突变：因单个基因突变所致的遗传性矮身材。下丘脑垂体-生长激素-IGF-1轴以及生长板对调控生长发挥着重要作用。因此，单基因突变多与此信号通路相关。在胚胎发育过程中，下丘脑垂体发育相关的基因变异会导致多种垂体激素缺乏，如PROP1基因突变，可同时引起生长激素（growth hormone，GH）、催乳素、促甲状腺素、促黄体生成素、卵泡刺激素缺乏。下丘脑-垂体信号异常可直接影响GH的合成和释放，靶组织受体缺陷可致GH、IGF-1功能异常，临床表现为身材极其矮小，如GHR基因突变所致Laron综合征，STAT5B基因突变所致伴免疫缺陷的GH不敏感综合征等。此外，生长板参与软骨细胞增殖、肥大和分泌软骨细胞外基质过程的基因异常除与身材矮小相关，大多伴有骨骼发育不良，如ACAN基因突变所致Aggrecan综合征。

单基因突变所致临床表型与基因功能密切相关，患儿临床表型的严重程度与基因突变位点对所编码蛋白的功能影响密切相关。功能区基因位点突变对蛋白功能影响大，患儿临床表型重，身高落后明显，甚至在-5SD~-6SD及以下；非功能区突变对蛋白功能影响相对小，患儿表型轻，身高可在-2SD~-3SD之间。如FGFR3基因突变所致先天性软骨发育不全者，第1138位点基因突变者其临床症状最严重。基因杂合或纯合缺失亦与临床表型密切相关，IGF1基因缺失或纯合基因变异可致严重的宫内及生后生长障碍、小头畸形、智力发育障碍等，患儿血清IGF-1水平显著降低，GH水平正常或升高。与非携带者相比，IGF1基因杂合变异的患儿也可出现明显矮小和小头围，但存在表型差异。

2.染色体异常、基因拷贝数变异：Turner综合征是最常见的引起女性身材矮小的染色体疾病，患者临床表现为生长落后和性发育障碍。微阵列可检测出微缺失与微重复。有研究报道10%的特发性矮身材患儿携带有致病性拷贝数变异。此类变异涉及多个基因，患儿临床表现因突变涵盖基因的功能和遗传方式而异。如表现为生长落后和血糖异常的患儿，基因检测发现18q11.2杂合微缺失(chr18:19746826-21390514)，该片段含13个基因，其中RBBP8、NPC1以及LAMA3虽与人类表型有关，但均为常染色体隐性遗传，且基因功能与患儿临床表型不符，因此推测这3个基因缺失并非导致患儿临床表现的致病基因。而GATA6与甲状腺功能减退症、糖尿病和性发育不良有关。因此，推测患儿临床表型主要与GATA6基因缺失有关。

3.印迹基因突变：近年来，印迹基因突变所致遗传性矮身材的病例报道越来越多。SilverRussell综合征为常见的印迹基因突变所致身材矮小症，主要是由于父源性11p15.5印迹基因IGF2和H19低甲基化所致。患儿除身材矮小外，存在典型的躯体和面容特征，如左右肢体不对称、倒三角脸及小指侧弯等。7号染色体母源性单亲二倍体也可导致矮身材。CDKN1C基因突变导致IMAGe综合征，表现为宫内发育受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全以及生殖器畸形等。Prader-Willi综合征患儿除身材矮小外，还表现为贪食、肥胖、智力落后等。

目前尚无针对遗传性矮身材患儿进行遗传学检测的专门指南或共识。提示患儿存在遗传性矮身材的指征主要有：（1）严重的GH缺乏症；（2）多种垂体激素缺乏；（3）明确的GH不敏感；（4）无生长追赶的小于胎龄儿;（5）伴其他先天性异常或畸形特征；（6）骨骼发育不良；（7）伴智力发育异常；（8）伴小头畸形；（9）身高＜-3SD。如患儿身高在-2.5SD以下，同时伴上述一种或多种指征，或患儿预测身高低于遗传身高的2SD以下者，亦提示可能存在遗传性矮身材。遗传性矮身材基因诊断流程见图1。

图1 遗传性矮身材基因诊断流程

遗传学检测的优势在于避免不必要的重复检查，尽快明确诊断，有利于预后判断及随访，同时有利于家族中其他成员的遗传咨询。缺点主要在于部分国家只有诊断为特发性矮身材才具备重组人生长激素应用的指征，这样致使一些患儿因遗传诊断明确、不再诊断特发性矮身材而错失GH治疗时机。

随着基因检测技术费用的降低，越来越多的患者可以接受遗传学检测。临床特征的出现和准确描述可以提高基因诊断的阳性率。随着分子诊断技术的迅速发展，基于新一代测序技术平台的全外显子测序、全基因组测序等开始用于遗传性矮身材的诊断，但各有其临床应用局限性。全外显子测序在临床应用中存在生物信息学分析和结果解读问题，且不能发现内含子、印迹基因异常。基因Panel检测深度高，价格相对便宜，可加入深度内含子变异，但无法发现新基因。全基因组测序可获得完整的基因组信息，但费时且价格昂贵，难以在临床上广泛应用。针对生长发育异常疾病如何选择适合临床广泛应用的基因诊断体系是目前实施精准诊断的难题。