首个人类CRISPR基因编辑临床试验效果显著，将彻底改变遗传病的治疗

iNature

近日，CRISPR基因编辑领域明星公司CRISPR Therapeutics开发的CRISPR基因编辑疗法在临床试验中显示出非常良好的效果，这是首例人类CRISPR基因编辑治疗遗传病的临床试验结果，受此利好消息影响，CRISPR Therapeutics公司股价大涨17%。

CRISPR Therapeutics公司由CRISPR三巨头之一的埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）于2013年10月创立，并于2016年上市。

2017年12月起，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作，开发了名为CTX001的CRISPR基因编辑疗法，用于治疗β地中海贫血和镰状细胞病这两种罕见遗传病。

β地中海贫血和镰状细胞病是由β珠蛋白基因突变引起，该基因编码红细胞的载氧成分——血红蛋白的一个亚基。由于该基因突变导致血红蛋白丢失或有缺陷，最终引发严重问题。

通常情况下，β地中海贫血患者平均每年要输血16.5次，而镰状细胞病患者平均每年会经历7次血管闭塞性危机。

治疗原理

胎儿血红蛋白（HbF），是在胎儿期产生的一种血红蛋白，也是新生儿的主要血红蛋白，在出生后逐渐减少，到大约6个月时，HbF几乎停止产生，开始产生成人血红蛋白。在成年人中，HbF只占总血红蛋白的0.5%。但与成人血红蛋白相比，HbF对氧的亲和力更大。研究表明，促进HbF的产生可以改善β地中海贫血和镰状细胞病的症状。

成年人之所以极少产生胎儿血红蛋白（HbF），是因为一个名为BCL11A的基因导致的，BCL11A基因会抑制HbF的产生。

CTX001疗法通过CRISPR基因编辑技术，切割BCL11A基因，从而促进胎儿血红蛋白（HbF）的产生，改善β地中海贫血和镰状细胞病的症状。

具体实现方法是，从患者体内采集造血干细胞，然后通过电穿孔的方式将CRISPR基因编辑组分引入患者自体造血干细胞中进行基因编辑，然后将基因编辑后的造血干细胞回输到患者体内。

由于这些造血干细胞中的BCL11A基因已被编辑，因此会产生含高水平HbF的红细胞，从而克服血红蛋白缺陷，缓解β地中海贫血患者的输血需求以及镰状细胞病患者痛苦。

CRISPR疗法效果

治疗后，患者均显示出高水平的胎儿血红蛋白（HbF）水平，在β地中海贫血患者中，99.8％的红细胞显示出胎儿血红蛋白，镰状细胞患者则为94.7％。胎儿血红蛋白相比成人血红蛋白，对氧的亲和力更大，能够有效改善贫血症患者的症状。

使用CTX001疗法编辑自体造血干细胞，并输入β地中海贫血患者体内，输入后9个月内，患者不需要再进行输血治疗，在治疗前，患者平均每年需要输血16.5次。

对于镰状细胞病患者，治疗后四个月内，患者未出现任何血管闭塞性疾病，而在治疗前，患者每年平均出现7次血管闭塞性危机。

可能会有持续的副作用

治疗后的患者出现了副作用，但这些副作用与CRISPR基因编辑本身无关。

β地中海贫血患者出现了了肺炎和肝并发症。肝并发症与使用白消安药物有关。白消安是用于骨髓移植前的常用药物，该CRISPR基因编辑疗法需要移植患者的自体干细胞，因此输入干细胞前需要使用白消安。

而镰状细胞患者出现败血症，胆结石和腹痛等现象。

这些副作用的出现说明，CRISPR基因编辑疗法还有改善的空间，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals表示，它们正计划对镰状细胞病和β地中海贫血进行不少于45位患者的进一步临床试验，将历时约2年。

CRISPR基因编辑三巨头

2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。

2013年2月15日，张锋在 Science 杂志发表了，首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。

自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生，杜德娜、卡彭蒂耶、张锋三人，也被人们称为CRISPR三巨头。

三巨头在CRISPR基因编辑领域接连取得重要进展，发表了大量重磅论文。由于CRISPR基因编辑技术在疾病治疗、疾病检测、遗传育种等领域有着巨大优势和前景，三巨头分别成立公司，开始CRISPR基因编辑的商业化应用。

张锋率先创建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创建了Intellia Therapeutics公司，埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）创立了CRISPR Therapeutics公司，这三家公司均已上市。

如今三家公司均在CRISPR基因编辑治疗遗传病领域取得了许多突破，张锋的ditas Medicine也已开始基因编辑治疗先天性黑蒙症10型的临床试验。

参考链接：

http://ir.crisprtx.com/

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