JACS：铜催化的、氮定向的Csp3-H三氟甲硫基化（-SCF3）和三氟甲硒基化（-SeCF3）

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由于三氟甲硫基（CF₃S-）的亲脂性和吸电子特性，其赋予了小分子独特的生物物理特性。因此，三氟甲硫基化的小分子药物也广泛应用于医学（Trifluorex），农业科学（Fipronil）和兽医学（Toltrazuril）中。由于相似的特性，三氟甲硒基化物（-SeCF₃）是制药和农业化学研究的相关变体。含硒分子在生物学（例如涉及生殖、DNA修复和代谢的硒蛋白）和药物发现领域具有丰富的历史。由于合成方法有限，含三氟甲硒基的小分子仍相对少见。因此，开发能将三氟甲硫基和三氟甲硒基快速引入有机分子中的新策略仍然是必要且有挑战性的。最近Qing、Chen、Tang、Glorious和Xiao等课题组在无导向的Csp³-H三氟甲硫基化上取得了进展（Scheme 1a）。由于C-H键在小分子中普遍存在，反应的选择性取决于最弱的C-H键的断裂。因此，这种方法对三级或苄基C-H键有效，同时对未活化C-H键的反应性和选择性较低。此外，目前经导向的C-H官能化实现三氟甲硫（硒）基化的报道仍较少，而且产物收率不高，底物仍受局限（Scheme1b）。近日，美国印第安纳大学Silas P. Cook教授课题组解决了上述难题，他们利用铜催化的N-F键的均裂与1,5-HAT策略实现了Csp³-H三氟甲硫基化和三氟甲硒基化（Scheme 1d）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b10316）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

经过对多种反应条件的筛选之后，作者发现以N-氟-N-辛基甲苯磺酰胺作为底物，Cu(OTf)₂/bpy作为共催化剂，AgSCF₃作为三氟甲硫基源，CsBr作为添加剂，反应能以74%的收率得到目标三氟甲硫基化产物，且选择性极佳（>40:1）。对照试验表明化学计量的碱金属卤化物（最好是CsBr）对于形成活性三氟甲硫基化试剂至关重要。当缺少外源性配体时，反应的收率和选择性会同时降低（Table 1，entries 1-4）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，在最佳反应条件下，作者研究了多种氟代磺酰胺对导向作用的影响（Scheme 2）。给电子和电子中性的芳基磺酰胺或者甲基磺酰胺都能以良好的收率形成目标三氟甲硫醚，其中N-辛基-N-氟-4-甲氧基苯基磺酰胺的收率最高（compounds 1-4和8）。然而，吸电子的芳基磺酰胺使产物的收率有所降低（compounds 5-7）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者以4-甲氧基磺酰胺为导向基团，探讨了多种氟代磺酰胺底物的普适性（Scheme 3）。三氟甲硫基化在所需的δ-C-H键上具有优异的选择性，且取代基对其影响不大，包括一级、二级和三级Csp³-H键（9-31）。可能是由于Thorpe-Ingold型效应的影响，仲酰胺表现出更好的反应活性（9、12、25、30）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探讨了氟磺胺类底物是否是唯一有效的化学导向基（Scheme 5）。令人高兴地是，基于金刚烷基的简单氟代酰胺底物也能顺利地在δ-C-H键上选择性地发生三氟甲硫基化，且收率良好。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在δ-C-H键三氟甲硫基化反应范围极广的情况下，作者考察了反应条件是否适用于三氟甲硒基化反应（Scheme 6）。实验结果显示，伯、仲和叔δ-C-H键可以进行高选择性的三氟甲硒基化（38-40）。此外，基于金刚烷基的氟酰胺也是合适的底物（41）。磺酰基与氨基换位的底物也能顺利得到相应的三氟甲硒基化产物（42）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于初步的机理研究和相关的文献报道，作者提出了一个合理的催化循环（Scheme 8）。首先，由Cu(OTf)₂预催化剂原位生成Cu(I)配合物A，其与氟代磺酰胺反应生成高能量的氮中心自由基I和Cu(II)配合物B。配合物B与原位生成的活性三氟甲硫基源进行转金属化形成中间体C。同时，氮中心自由基I经分子内1,5-HAT形成碳基自由基II，它与C反应生成Cu(III)-烷基中间体D。最后，新形成的中间体D经还原消除得到所目标产物并再生Cu(I)催化剂A。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了一个高选择性的导向的Csp³-H三氟甲硫基化（-SCF₃）或三氟甲硒基化（-SeCF₃）的通用策略。该方法适用于一系列脂肪族C-H键（一级、二级和三级），且具有广泛的官能团耐受性。该方法为合成含氟烷基硫族元素（S，Se）的分子提供了便利途径。

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