中国学者发现乳酸水平影响海马神经发生 | “小柯”论文速递

● 中国学者发现乳酸水平影响海马神经发生

国家蛋白质科学中心（北京）杨晓、中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔，以及深圳华大基因杨焕明合作发现脑内皮细胞维持乳酸稳态，并控制成年海马神经发生。2019年11月21日，《细胞—干细胞》在线发表了这项成果。

研究人员表示，乳酸水平影响成年海马神经发生。脑血管特异性PTEN的缺失会导致学习和记忆缺陷，并伴随着乳酸的积累破坏成人的神经发生。同时，对野生型动物施用乳酸会损害成年海马神经发生。

内皮PTEN / Akt途径增加了单羧酸转运蛋白1（MCT1）的表达，从而增强了乳酸跨脑内皮的转运。此外，MCT1的脑血管过表达或Akt1的缺失可回复PTEN突变小鼠中MCT1的表达，降低乳酸水平，并使海马神经发生和认知功能正常化。总之，这些发现描述了脑内皮如何维持乳酸稳态，并有助于成年海马神经发生和认知功能。

据了解，对乳酸功能的日益了解表明，由于乳酸作为重要的能量来源和信号分子，因此乳酸稳态与大脑的正常活动之间有着密切的关系。

● 复旦科学家利用病人来源的类器官体预测直肠癌化疗反应

病人来源的类器官体（PDO）能够预测局部进展期直肠癌的放化疗反应，这一成果由复旦大学华国强、章真等研究人员合作完成。相关论文2019年11月21日在线发表于国际学术期刊《细胞—干细胞》。

研究人员从参加第三阶段临床试验的新辅助化学放疗（NACR）的局部晚期直肠癌（LARC）患者中产生了活的类器官生物库。临床试验数据证实，直肠癌类器官（RCO）可以准确概括相应肿瘤的病理生理和遗传变化。

患者的化学放射反应与RCO反应高度匹配，准确度为84.43％，敏感性为78.01％，特异性为91.97％。这些数据表明，PDO在临床上可预测LARC患者的反应，并可能成为直肠癌治疗中的辅助诊断工具。

越来越多的证据表明，PDO可以在临床上预测药物反应，但是PDO预测癌症患者对化学放射反应的能力仍然是一个悬而未决的问题。

● 41周催产可降低围产儿死亡率

瑞典哥德堡萨尔格伦斯卡大学医院Ulla-Britt Wennerholm小组的一项最新研究比较了41周催产与预期管理和42周催产的围产儿结局。相关论文于2019年11月20日发表在《英国医学杂志》上。

2016-2018年，研究组在瑞典的14家医院进行了一项多中心、开放标签、随机、优势试验，招募了2760名低危单胎妊娠妇女，在瑞典妊娠登记处按1：1随机分组，1381名接受41周催产（催产组），1379名接受预期管理和42周催产（预期管理组）。综合围产期结局包括死产、新生儿死亡、5分钟Apgar评分小于7分、pH<7或代谢性酸中毒。

由于预期管理组的围产儿死亡率明显高于催产组，研究提前终止。催产组和预期管理组的围产期综合结局发生率分别为2.4%和2.2%，差异无统计学意义。催产组未发生围产儿死亡，预期管理组中发生6例，其中5例死产，1例早期新生儿死亡，组间差异显著。两组间剖腹产、器械阴道分娩或全因产妇发病率均无显著差异。

总之，与42周预期管理相比，41周催产显著降低了围产儿的死亡率。研究组建议孕妇应在41周前分娩，以降低死产率。

● 输注富血小板血浆无益于治疗急性跟腱断裂

英国牛津大学David J Keene研究小组近日取得一项新成果。他们的研究认为，输注富血小板血浆治疗急性跟腱断裂无效。相关论文2019年11月20日发表于国际顶尖学术期刊《英国医学杂志》上。

2015年7月至2018年3月，研究组在联合王国卫生部门的19家医院设立了二级创伤护理中心，进行了一项随机、安慰剂对照、双臂、平行组、参与者和评估者双盲的优势试验。共招募了230名18岁及以上、急性跟腱断裂12天以内、非手术治疗的患者，将其按1：1随机分组，114例输注富含血小板的血浆，116例输注安慰剂。所有参与者均接受标准的康复护理，即踝关节固定术后进行物理治疗。采用肢体对称指数来评价患者的肌腱功能。

24周时，有202名（88%）患者完成了足跟抬高耐力测试，216名（94%）患者报告了结果。富含血小板的血浆质量较好，具有预期的生长因子含量。富血小板血浆组的肢体对称指数为34.7%，安慰剂组为38.5%，两组的肌腱功能无显著差异。另外，两组的跟腱断裂评分、生活质量、疼痛和不良事件等指标相比亦无显著差异。

研究组得出结论，注射富含血小板的血浆与安慰剂相比，并不能改善急性跟腱断裂后的肌腱功能和患者生活质量，对患者无任何益处。

● 25万患者肌钙蛋白水平和年龄与死亡率的关系

近日，英国哈默史密斯医院教授Jamil Mayet及其小组研究了25万名患者肌钙蛋白水平和年龄与死亡率的关系。该项研究成果发表在2019年11月21日出版的《英国医学杂志》上。

2010-2017年间，研究组在英国国家健康研究所健康信息学协作组织（UK-NIHR HIC）内设立了五个心血管中心，招募了257948名接受肌钙蛋白测试的患者。使用峰值肌钙蛋白水平对肌钙蛋白进行分析，即患者住院期间测得的最高肌钙蛋白水平。

肌钙蛋白水平被标准化为每个实验室正常上限（ULN）的99%。在中位随访1198天后，有55850人（21.7%）死亡。肌钙蛋白阳性（高于正常值上限）意味着3年内的死亡风险增加3.2。死亡率随年龄变化显著，18-29岁的风险比为10.6，90岁以上的风险比为1.5。肌钙蛋白阳性导致所有年龄组的绝对三年死亡率增加了大约15个百分点。肌钙蛋白阳性的超额死亡在最初几周集中出现。

肌钙蛋白水平与没有急性冠脉综合征（ACS，120049例）患者的死亡率呈直接正相关，而与ACS（14468例）患者呈倒U型关系，峰值肌钙蛋白水平高于70倍ULN的死亡率呈下降趋势。ACS组经多变量调整后，侵入性治疗组仍保持倒U型关系；非侵入性治疗组则呈直接正相关。

总之，肌钙蛋白阳性与临床重大死亡率增加有关，哪怕是仅略高于正常水平，却与年龄无关。肌钙蛋白升高导致的超额死亡在最初几周内高度集中。

● 中和氧化磷脂可改善非酒精性脂肪肝炎

美国加州大学圣迭戈Joseph L. Witztum、Xiaoli Sun等研究人员合作发现，氧化磷脂的中和可改善非酒精性脂肪性肝炎。该研究于2019年11月21日在线发表于国际一流学术期刊《细胞—代谢》。

研究人员表示，由于氧化应激而产生的氧化磷脂（OxPL）具有促炎性和促动脉粥样硬化作用，但它们在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用尚不清楚。

研究人员发现，OxPL在人和小鼠的NASH中积累。使用表达E06的功能性单链可变片段（中和OxPL的天然抗体）的转基因小鼠，研究人员证明了OxPL在NASH中的因果作用。在高脂血症Ldlr-/-小鼠中靶向OxPL可改善NASH的多个方面，包括脂肪变性、炎症、纤维化、肝细胞死亡以及进展为肝细胞癌。

从机理上讲，研究人员发现OxPL促进ROS积累，诱导肝细胞线粒体功能障碍。在AMLN饮食喂养的Ldlr-/-小鼠中中和OxPL可以降低氧化应激，改善肝脏和脂肪组织线粒体功能，以及脂肪酸氧化。这些结果表明靶向OxPLs可能是NASH的有效治疗策略。

● 蛋白与RNA的瞬时互作引导新生核糖体RNA折叠

美国斯克里普斯研究所James R. Williamson与斯坦福大学Joseph D. Puglisi等研究人员合作发现，短暂的蛋白质与RNA相互作用引导新生的核糖体RNA的折叠。这一研究成果于2019年11月21日在线发表在国际学术期刊《细胞》上。

使用单分子荧光显微镜，研究人员实时跟踪了细菌小核糖体亚基的整个3'结构域。研究人员发现共转录rRNA折叠是通过远程RNA相互作用的形成而变得复杂，并且r蛋白在稳定掺入核糖核蛋白（RNP）复合物中之前会自促进rRNA折叠过程。组装是由瞬时而非稳定的蛋白质结合开始的，并且蛋白质与RNA的结合动态在组装过程中逐渐降低。

这项工作挑战了严格顺序和协作核糖体组装的模型，并认为RNA结合蛋白与细胞RNA的瞬时结合可以提供一种在RNP组装过程中改变新生RNA折叠的通用机制。

据介绍，核糖体装配是一种有效但复杂且异质的过程，在此过程中，核糖体蛋白在转录过程中会装配在新生rRNA上。理解新生的RNA折叠与蛋白质结合之间的相互作用如何决定转录本的命运仍然是一个重大挑战。

● 科学家揭示功能性增强子的功能

美国凯斯西储大学医学院Peter C. Scacheri和加州大学Jeremy N. Rich研究团队合作发现，功能性增强子调控染色体外原癌基因的扩增。这一研究成果2019年11月21日在线发表在国际学术期刊《细胞》上。

利用新的计算方法，研究人员发现横跨五种癌症的扩增癌基因附近非编码DNA共扩增的显著特征。在胶质母细胞瘤中，EGFR优先与其在来源细胞中的具有活性的两个内源性增强子共同扩增。这些调节元件、它们之间的相互作用及其对细胞适应性的贡献在高水平环状染色体外DNA扩增中也存在。使用CRISPR干扰筛选方法对基因座进行探究，揭示了影响细胞适应性的多种其他因素。

适应性依存关系模式反映了调控元件的重排，以及伴随着染色体外增强子上染色质拓扑结构的重塑。该研究表明，致癌基因扩增受非编码基因组调控依赖性的影响。

据了解，原癌基因附近非编码区的扩增在很大程度上被忽略。

● 研究揭示胚胎筛查的局限性

以色列希伯来大学Shai Carmi和美国Zucker Hillside医院Todd Lencz团队合作发现，筛查人类胚胎多基因性状的用途是有限的。该项研究成果在线发表在11月21日的《细胞》上。

研究人员利用理论、模拟和真实数据来评估胚胎筛选的潜在优势，该评估的参数为得分最高的胚胎与处于平均值胚胎之间的特征值之差。筛查优势受胚胎数量的影响很小，主要随分数的变化而变化。

在目前的技术条件下，通过筛选获得的平均增益对于身高来说约为2.5 cm，对于认知能力来说约为2.5倍的IQ值。这些平均值有较大的预测间隔，实际上，在较大的家庭中，大多数预测身高最高的孩子实际上并不是最高的。

据悉，多基因评价以及着床前遗传学诊断手段的进展表明人类复杂性状变异的比例不断增加，这表明有可能利用筛查胚胎来观察身高或认知等特征。但是，由于伦理问题，胚胎筛查的预期结果尚不清楚。