你是否命里缺觉？午休是否有害健康？Nature 子刊给出答案
以下文章来源于丁香学术 ，作者协和小卒
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午睡，大家都很熟悉，这是从苍蝇到哺乳动物等各种白天活动的物种进化过程中都保留下来的一种行为。
对于成年人来说，午睡是非常普遍的。尤其是在现代社会中，人们更是鼓励睡眠不足的人群（如夜班工人和飞行员）午睡，以极大地提高工作效率和警觉性。
虽然在缺乏睡眠的情况下，午睡可以提高觉醒能力，但习惯性午睡对慢性疾病风险的长期影响仍存在争议。
今天推荐的这篇文章则通过全基因组关联分析，对午睡相关的基因以及午睡对心血管代谢健康的影响进行了详细的研究，想知道你是否命里缺午休，午休是否有害健康，可能只差一次测序 ~
2021 年 2 月 10 日，麻省总医院、哈佛医学院等单位的研究团队在 Nature Communications 在线发表了题为 Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究性文章，通过超大规模的全基因组关联分析研究，他们 鉴定了多达 123 个与午睡相关的基因位点，之后的聚类分析计算出三种不同的午睡促进机制，以及其与心脏代谢模式的关联。
另外，该研究指出，白天更频繁的小睡与高血压、腰围升高之间存在潜在的因果关系。
图片来源：Nature Communications
研究背景
事实上，关于习惯性午睡对认知、血压、肥胖、代谢特征和死亡率的影响，前期的一些研究提供了相互矛盾的证据。由于午睡行为可能会被夜间睡眠不足或潜在的健康问题影响，因此这些观察性研究的因果推论是有限的。
此前有研究发现，基因遗传因素是个体间午睡偏好差异的重要因素。前期的全基因组关联研究 (GWAS) 已经发现了多达 7 个与白天午睡有关的基因位点。因此，午睡也是一种常见的遗传行为，但其遗传基础及其与心脏代谢健康的因果关系尚不清楚。
所以说，发现更多的与午睡相关的基因位点可能有助于揭示调节睡眠的生物学内在分子机制，阐明与其他睡眠模式和代谢特征的遗传联系，并阐明习惯性午睡对心脏代谢疾病的潜在因果影响。
主要内容
GWAS 鉴定、验证与午睡相关的基因位点
首先，研究人员对来自英国生物样本库中 452,633 名参与者的 13,304,133 个高质量的基因组数据进行了 GWAS，共鉴定出 123 个不同的基因位点，考虑到较高的 BMI 指数、夜间睡眠呼吸暂停与更频繁的午睡有关，当将这些因素纳入计算之后，123 个基因位点中仍有 60 个具有全基因组显著性。
为了验证上述发现，他们使用来自 23andMe (遗传学公司) 541,333 例样本的数据，对上述主导的基因位点进行了验证，结果发现，109 个检测基因座的效应方向与英国生物样本库估计的效应方向一致，同时重复了 109 个验证位点中的 61 个，其中 18 个位点具有全基因组显著性。
图片来源：Nature Communications
午睡相关的基因变异与其他睡眠表型的关联分析
之前的研究表明，一些与白天午睡相关的变异与其他自我报告的睡眠特征具有多效性联系，另外，与白天午睡相关的基因变异通常位于或靠近影响睡眠 - 觉醒调节的已知基因上。
为了深入了解驱动白天午睡和睡眠 - 觉醒生物学的假定因果变体，研究人员整合了功能注释、精细映射、多性状分析和 eQTL 共定位分析的结果。在对所有变异体的功能注释后发现，在内含子区 (46.2%) 和基因间区 (31.5%) 有丰富的变异体，这表明非编码基因调控机制可能与其他许多复杂性状一样，可能是午睡的调控因素。
接下来，他们利用来自 GTEx 数据库 (n = 129) 额叶皮层的基因表达数据进行了共定位分析，结果发现，白天午睡的 FADS1 变异与 FADS1 的表达增加相关 (pp = 0.89)，也就是说，减少额叶皮层中 FADS1 基因的表达，即会增加打瞌睡的可能性。
图片来源：Nature Communications
最后，利用贝叶斯非负矩阵因子分解方法对 123 个基因位点进行多性状聚类分析，结果发现至少有 3 种不同的调控模式影响白天的午睡。
(a) 睡眠倾向 (6 个贡献位点，包括 CRHR1、SKOR2、KSR2、ASCL4、RERE 和 ECE2)；
(b) 睡眠破坏 (以 SHISA4、ADO、NRXN3、FNDC5、GS1-259H13.13 为主导的 5 个贡献位点)；
(c) 早睡 (以 HCRTR2、ALG10、ALG10B、PATJ、BTBD9、MTNR1B、AGAP1、RP11-6N13.1 和 ZBTB5 为主导的 9 个贡献位点)。
图片来源：Nature Communications
午睡的遗传因素与心脏代谢疾病的关联分析
为了深入了解日间午睡与其他疾病和行为特征的共同遗传力，研究人员利用公开的 257 个特征的 GWAS 数据进行了交叉性状回归分析。结果发现，日间午睡与一些人体基本体征和心脏代谢疾病 (包括 BMI、甘油三酯和 2 型糖尿病) 之间存在中度正相关。其中，在校正 BMI 后的 GWAS 模型中，与甘油三酯的相关性仍然具有显著性。
图片来源：Nature Communications
随后，为了探究白天午睡是否可能导致心脏代谢疾病风险的增加，他们使用 123 个基因位点进行了双样本孟德尔随机化分析。结果表明，昼间更频繁的小憩对更高的舒张压、更大的腰围具有正相关性。
图片来源：Nature Communications
利用 HCRTR1 和 HCRTR2 基因相关性预测促食素拮抗剂的心血管安全性
目前，促食素受体拮抗剂提供了一种新的治疗失眠的方法，而促食素受体激动剂目前正在开发用于治疗嗜睡症。鉴于上述 GWAS 中观察到食欲素通路变异 (HCRTR1 和 HCRTR2 变种) 与白天午睡行为相关联，同时，最近的研究表明哺乳动物促食素信号通路具有心脏保护功能，因此，研究人员探索了这些变异是否可以作为工具来预测食欲素受体作为药物靶点的心血管安全性。
为了测试这种潜在靶点的心血管副作用，他们使用了 HCRTR1 (rs2271933 等位基因) 和 HCRTR2 (rs2653349 等位基因) 的错意突变，这两种基因都与昼间更频繁的午睡和昼间嗜睡有关，并在大型 GWAS 中测试了其与心血管表型的关联。
分析结果表明，突变体与心血管预后无相关性，但对收缩压具有相反的作用。他们在另一数据库中亦没有发现变异与疾病的关联。因此，目前的人类遗传证据并不支持 HCRTR1 和 HCRTR2 的心血管不良风险预测能力，但提示这两种受体对血压调节可能有相反的调节作用。
图片来源：Nature Communications
研究总结
综上所述，该研究利用迄今为止最大规模的样本量，全面研究了午睡与基因组的关联，研究结果促进了人们对午睡的生物学理解，完善了对午睡与睡眠、心脏代谢特征的多效性和因果关系的理解，指出白天更频繁的小睡与高血压、腰围升高之间存在潜在的因果关系，同时也为食欲素拮抗的药理学研究提供了信息。
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参考资料
1. Dashti, H.S., Daghlas, I., Lane, J.M. et al. Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health. Nat Commun 12, 900 (2021).
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