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生物学第二次范式革命:还原论还能教给我们什么?

科界 11月25日

​​演讲 ∣ Arnold J. Levine

译者 ∣ 咸姐(余梦倩)

还原论在生物学中的危机虽没有物理学深刻,却要广泛得多。仁人志士早已感慨万千:分子生物学已死(G.Stent,1970);生物学由概念而不是数学公式组成(E. Mayr,1982);分子生物学还是一门科学吗(J. Maddox)? 诚然,走向整体是大势所趋,问题是如何走。2019年秋,普林斯顿高等研究院自然科学学院名誉教授Arnold J. Levine发表演讲,为我们阐释了生物学范式的两次重大变革。

注:Gunther S. Stent,1924-2008,加州大学伯克利分校分子生物学教授,他是早期噬菌体领域生物学家之一,以研究细菌代谢和水蛭的神经生物学以及撰写生物学的历史和哲学而闻名。

Ernst Mayr,1904-2005,20世纪领先的进化生物学家之一,哈佛大学动物学名誉教授。

John Maddox,1925-2009,英国科学作家、物理学家,两度担任Nature杂志主编达23年之久。

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Arnold Levine(中间浅蓝色衣服者),普林斯顿高等研究院自然科学学院名誉教授,建立了西蒙斯系统生物学研究中心,理论物理学家、癌症生物学家、数学家和计算生物学家们在此进行分子生物学和物理科学的交叉研究。

1968年夏天,一位年轻的助理教授从加州理工学院博士后出站,来到了普林斯顿大学。在他学术生涯的头七年,接受的教育和训练都是还原论的方法——来自沃森和克里克的分子生物学。随后,他进入普林斯顿大学的莫菲特实验室,研究世界上最简单的生物体——病毒——是如何在小鼠或仓鼠身上引发癌症的。具体的问题包括:病毒需要用多少个基因去引发癌症?这些基因编码的蛋白质是如何启动并维持肿瘤生长的?其中的分子机制是什么?1909年,普林斯顿大学为了地质学和当时新成立的生物系而建立了古耀特楼(Guyot Hall),而莫菲特实验室则是古耀特楼的新扩建部分。

大楼入口处的大部分空间都摆满了填充好的动物标本、泡在福尔马林里的胚胎、绝种动物的骨骼,以及数百万年前的植物化石。墙上挂着奥杜邦(John James Audubon,1785.4.26-1851.1.27,美国著名的画家、博物学家,他绘制的鸟类图鉴被称作“美国国宝”。)用过的印版,曾用来印制他精美的鸟图和书籍。漫长的演化留下了这些动物,它们的多样性引人瞩目,彰显出所有生物有机体的统一与和谐,讴歌了地质学与生物学的核心准则。

这是一个伟大的生物学博物馆,倾力展示了从1859年到1953年的生物学进程。1859年,达尔文出版了《物种起源》;1953年,沃森和克里克发表了一篇DNA结构的文章。在此期间,新一代的年轻生物学家们经历了托马斯·库恩(Thomas Kuhn)提出的范式转换:从古耀特博物馆推崇的有机体生物学转变为分子生物学,即,从分子层面观察生命并提出问题,而较少考虑有机体本身、生物的自然生命周期,或者有机体与环境的相互作用。新一代的分子生物学家们期待着,想通过研究DNA组成物质的序列来研究进化。

1953年,沃森和克里克利用罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)的X射线衍射图和埃尔文·查戈夫法则(Erwin Chargaff’s rules)建立了DNA模型,该模型做出了两个明确的预测:第一,DNA双螺旋结构的复制采用半保留复制方式,即亲本的两条DNA分离后分别作为模板,利用碱基配对原则进行复制——这在1958年被Meselson和Stahl证实;第二,DNA聚合体中的核苷酸序列(即由含氮碱基、五碳糖和至少一个磷酸基组成的DNA或RNA的基本组成部分)包含了决定蛋白质中氨基酸的序列、乃至最终决定蛋白质的结构和功能的信息(遗传密码)——1961年,Nirenberg和Matthaei阐明了第一个密码子(UUU,即苯丙氨酸)的存在。就这样,分子生物学的奠基人采用最简单的生物体(细菌和病毒)、利用遗传学工具、建立细胞内分子回路的模型,发明了在分子水平上探索DNA、RNA和蛋白质所需要的新方法。

这一研究范式的转变带来了多个层次的改变。分子生物学家变成了蓝领工人,一周七天,不分昼夜地在实验室里苦干,反反复复地用移液枪吸液。实验如此困难,似乎永远不会成功,而如果它成功了,还必须保证每次都能重复。1965至1975年间,普林斯顿迎来了第一批分子生物学家,他们是在斯坦福、伯克利、巴斯德研究所、日内瓦、英国剑桥和加州理工学院接受的学术训练,而不是在培养了许多资深生物学教授的常春藤盟校。他们喜欢鲍勃·迪伦和摇滚乐,反对越南战争,反抗自己国家的决策。他们投票赞成让女性进入常春藤盟校(1969年,普林斯顿大学开始接收女本科生),还花时间聆听普林斯顿的黑人学生讨论平等问题。

这些分子生物学家们喜欢长长的暑假,从六月到九月,他们要么待在实验室里,要么在冷泉港开会,大多数资深教师在伍兹霍尔(Woods Hole,世界海洋科研与教育基地,一个物种多样性丰富的小小海滨村庄)度过整个夏天,而其他人则隐居起来写书。分子生物学家似乎都散发着些许傲慢,他们相信,他们将改变人类对生命的理解,对生命过程的理解,从而改变世界。

他们的想法不能说完全是错的。

到20世纪70年代,基因被克隆和分离出来,核苷酸序列揭示了基因所编码的蛋白质,而这些蛋白质终于可以在细菌中得以表达和生成。变化来得很快,但并非没有恐惧和反对,人们强烈地质疑,把基因转移到另一个物种到底安不安全。一个常见的问题是:“离开了生物有机体,还原论能教给我们什么?” 雅克·莫诺(Jacques Monod)的回答是:“适用于大肠杆菌的东西同样也适用于大象。”这个答案就像是盲人摸象——你研究的是大象的尾巴或鼻子,而你以为那就是大象的全部,你对大象的所知也仅限于此。生物学的未来走向成了一个令人紧张的问题。什么样的内容适合教给下一代呢?什么样的研究方法值得投入时间和金钱去发展未来的生物学呢?

[译注] 雅克·吕西安·莫诺(Jacques Lucien Monod,1910.2.9-1976.5.31)法国生物学家,与弗朗索瓦·雅各布共同发现了蛋白质在转录作用中所扮演的调节角色,也就是后来著名的乳糖操纵子,两人因此与安德列·利沃夫共同获得了1965年的诺贝尔生理学或医学奖。此外,他曾预测在基因讯息与蛋白质产物之间,具有mRNA分子作为中介者,此理论后来获得证实。 来源:Wikipedia

在普林斯顿大学,这些问题是以有趣而复杂的方式呈现出来的。生物学和生物化学课上,一年级的研究生汇聚一堂,讨论研究者如何选择自己的研究课题来建立一个实验室。通过讨论的方式,新生们逐一了解每位导师及其科研工作。他们有大量的时间去探究导师们确定其研究方向的方法和原因。讨论课安排在晚上,每次两位老师,这样学生们就能接触到不同的视角和想法。

有一年,我和生物系主任John Tyler Bonner搭档。John是一位有天赋的科学家,一位真正的绅士,是那种大家都尊敬的系主任。他曾就读于哈佛大学,从事细胞黏菌——盘基网柄菌的生物学研究。在完成这种黏菌的论文过程中,他取得了真正的突破,证明盘基网柄菌生命周期中的一个重要环节——从单细胞变形虫转变成融合的多细胞结构——利用了一个趋化因子。在普林斯顿大学,John证明了引起细胞聚集的化学信号是环磷腺苷酸(cAMP),这些生物体正处于由单细胞向多细胞生物进化的过渡阶段。

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普林斯顿高等研究院(IAS)2019年的“理论物理瞭望”项目主题为“物理学家面临的重大生物学问题”。图为IAS前成员Raúl Rabadán在做题为《人类癌症演化和异质性的某些定量问题》的报告。

在我们与研究生讨论的那天晚上,John首先发言,告诉学生们为什么他的整个职业生涯都在研究这种黏质霉菌,以及他是怎样研究的。他首先概述了这种菌的生命周期:大量的单细胞变形虫在池塘或实验室的培养皿中游动和爬行,以细菌为食物来源,像变形虫一样进行无性繁殖。当细菌食用完后,某个变形虫会发出趋化信号,吸引其他变形虫,融合成一个巨大的受精卵细胞。大量变形虫的融合引发了一个生殖周期(这些霉菌有三种性别),形成二倍体细胞核的大包囊会经历减数分裂和有丝分裂。当细菌在环境中重新出现时,单倍体变形虫就从大包囊中释放出来,汲取营养并重新进行无性繁殖,开始下一个生命周期。John强调,他对这种黏菌复杂的生命周期以及与环境的互动很感兴趣。他的整个科研生涯,从读本科、研究生到成为教师,一直致力于研究这种生物体,并将继续下去,因为还有许多问题有待解决。从他的描述中可以清楚地看出,他深深地痴迷于这项工作和这种有机体。这无疑是一场引人入胜的演讲。

接着轮到我来展现我的实验室研究方向了。我一开始就指出,当我还是个高中生的时候,我就对病毒很着迷:它们是如此的简单。我在普林斯顿研究的病毒只有6个基因,但它有一个程序,可以在细胞中通过借用一些细胞功能来复制自己,那么病毒和细胞本身的基因是如何通过接管细胞来复制自己的呢?但更重要的是,把这种病毒注射到新生的仓鼠体内6到9个月后,通常会引发癌症。每个癌细胞都有一个整合到细胞染色体上的病毒DNA拷贝,而整合的病毒DNA可以表达一套病毒编码的蛋白质。我想弄清楚哪些基因和它们的蛋白质复制了这种病毒,哪些基因和它们的蛋白质导致了癌症,以及它们是如何导致肿瘤形成的。只要我弄明白了这一点,我就会转向另一个生物体和另一个研究方向。

我想John和我都意识到了我们科研理念的不同。我们就是我们,不可能成为其他任何人,但是让学生接触不同的思想、方法和分析层次是有好处的。虽然我所接触到的和接受的训练都是在分子水平上,但作为一名实验科学家,接触有机生物学、进化生物学和生态学对我来说是有好处的。我不太确定,当怀揣答案的年轻人涌入普林斯顿时,成为系主任和资深教授是否还那么容易。引用John在他的书《普林斯顿的生物学(1947-2012)》(这是一本关于生物系历史的书)“分子战争”一章中的一句话:分子生物学家的观点是“所有的生物学现在必须归入分子生物学,所有从事其他形式生物研究的人都找错了目标——那棵目标之树已是朽木。” 当然,普林斯顿并不是唯一一所经历了范式革命的大学。大多数学校,就像普林斯顿一样,通过成立两个生物系来解决这个问题,一个叫做“生态与进化系”,另一个叫做“分子生物学系”。如今,这两个系都做出了贡献,并且蓬勃发展。

讽刺的是,这并不是故事的结局。随着二十世纪最后三十年的快速发展,新技术的开发使得人们可以在转录水平检测一组细胞中的成千上万个基因,以及单细胞中的所有转录本,而大规模基因组测序在2001年的人类基因组测序计划中达到顶峰。今天,我们通过测序和研究不同生物体的数千个基因组来研究演化;我们追踪各类生物中的基因之间的关系及演化;我们构建新的生命形式树状图(tree of life);我们还观察新的演化进程。DNA包含了许许多多我们需要了解的信息。

基因型如何转化为表型?更深层次的解释已经展开了。基因功能、生物有机体和生物种群如何应对10亿多年来不断变化的环境?研究正在进行中。我们探索了人类在非洲的起源、迁移和几十万年来种族的形成。我们以百年为时间尺度进行传染病病原体测序,来研究流行病。我们研究引起动物癌症的病毒,结果发现了人类的致癌基因和肿瘤抑制基因。许多研究人员已不再研究病毒,转而关注基因功能和导致人类癌症的基因突变。癌症,就像演化一样,向我们呈现了一个基因组中的基因如何组合变化。我们已经收集了大量的信息,现在需要从中提取有意义的部分。但是,我们现在发现,一般的分子生物学家不具备足够的定量分析能力,去处理这些大数据、从中提取信息并将这些信息对应到生物体的行为和形态。生命科学研究正转向信息的储存和组织、信息的读取、信息的稳定和修复,转向对信息的选择性使用,以解决养殖、营养摄取和环境压力所带来的问题。

当前的研究范式又转回到综合生物学或系统生物学,聚集了物理学、计算机科学、数学和工程学背景的人——他们学习生物,并与那些做实验或搞临床研究的生物学家们合作。这种被Phil Sharp称为“融合(convergence)”的合作科学,正开始在大学、医学院和研究机构中普及。

[译注] 菲利普·艾伦·夏普(Phillip Allen Sharp,1944.6.6-),美国遗传学家和分子生物学家,与理查德·罗伯茨(Richard J. Roberts)共同发现RNA剪接而获得了1993年诺贝尔生理学或医学奖。来源:Wikipedia

拓扑学正被应用于生物数据集,对不同信息的特征进行归类。信息理论被应用于信号转导(化学或物理信号作为一系列分子事件在细胞间传递的过程,如蛋白质磷酸化导致的细胞应答),以确定在一个细胞网络中哪些基因包含了最大熵(一种对信息或者关联的测量方式)。各种神经网络被设计出来,用以解决生物学问题,并使机器学习能探以前未曾发现的关联和范式。机器学习正在创造新的技术,而这些技术将改变我们研究生物学的方式。有些生物学的本科生和研究生项目对申请者的定量分析能力提出了要求,尽管定量分析目前在分子生物学领域还没有太多应用。受过物理或计算机训练的科学家开始做生物学的博后,学习生物研究的技能,为解决生物学问题做准备。时间会告诉我们,这些学科融合会带来什么样的影响,生物学将走向何方。

整个二十世纪,物理学家和数学家步入了生物学领域,有些人产生了相当大的影响。其实多数情况下,“融合”持续不了太久。但这次会有所不同吗?“融合生物学”会成为生物学的一个分支吗?系统生物学会取代分子生物学成为最常见的研究方法吗? 现在需要探索的问题是非同寻常的,探索这些问题的信息的深度是前所未有的,因此年轻科学家对生命科学的吸引力是显而易见的。世纪之交的分子生物学家所发明的工具引发了一场生物信息革命,现在要做的是对其进行分析和理解,而这需要新的技能。生物学工具将与计算机科学、物理学和数学相融合,生物学的实践者将经历另一个范式的转变。

如果说,在生物学中经历一次范式转变是艰苦的,那么经历两次这样的转变则证明了科学正在取得的进步和变化的速度之快。

作者介绍:Arnold Levine,于2004年获委任为自然科学学院名誉教授,他在IAS建立了西蒙斯系统生物学中心,由理论物理学家、癌症生物学家、数学家和计算生物学家在分子生物学和物理科学领域之间进行研究。

Levine是1979年第一批独立分离p53蛋白的研究人员之一。p53的发现在头30年里产生了大约5万篇论文。在《自然》杂志1991年的一篇论文中,Levine和他的合作者报道说,p53基因突变是在人类癌症中观察到的最常见的单基因遗传变异,研究人员已经在100%的卵巢癌、70% - 90%的肺癌和结肠癌以及多达33%的乳腺癌中发现了p53突变。

在他的职业生涯中,Levine从事过从病毒学和免疫学到分子生物学和遗传学等生物科学领域的工作,并指导过无数学者。

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