【临床研究】枸橼酸氢钾钠在大负荷肾尿酸结石治疗中的应用(附6例报告并文献复习)

引用本刊

谢林国,解海杰,杨雄,等.枸橼酸氢钾钠在大负荷肾尿酸结石治疗中的应用(附6例报告并文献复习)[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(1):33-37. 

DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20200827-00626

泌尿系结石是泌尿外科的常见病和高发病，最近流行病学调查结果显示我国人群泌尿系结石患病率约为5.6%^［1］。在我国泌尿系结石成分组成中尿酸成分占第3位，占比12.4%。单纯尿酸结石占所有泌尿系结石的11.1%左右，其中男性患者比例较高，达12.8%^［2］。本中心既往分析2 383例患者结石成分显示11.8%的患者结石中含有尿酸成分，广东省的一项单中心研究结果显示其尿酸结石的比例为13.9%，浙江省结石成分结果显示尿酸结石比例为9.1%，研究结果均显示老年患者及男性患者尿酸结石的发病率更高^［3-5］。依据欧洲泌尿外科学会(EAU)指南，大负荷肾结石(直径>2cm)的治疗首选经皮肾镜取石术^［6］。但经皮肾镜取石术手术风险较高，术后患者面临出血等并发症的风险，并且费用高。应用药物碱化尿液治疗尿酸结石，已经逐渐被广大泌尿外科医生所接受^［3］。既往文献对大负荷肾尿酸结石药物治疗的报道较少。本研究回顾性分析2018年1月至2020年7月天津医科大学第二医院采用枸橼酸氢钾钠治疗6例大负荷肾尿酸结石患者的临床资料，探讨其治疗效果。

本组6例。均为男性，平均年龄51.3(42～66)岁，结石大小、血尿酸水平、尿pH值等见表1，其中3例血尿酸水平高于正常值(正常范围208~506 μmol/L)，3例有痛风病史(例2，例4，例6)。6例腹部X线片(KUB)示结石均不显影，CT检查结石平均CT值475(418～535)HU(表1)。2例(例1，例5)有肾结石手术病史，结石成分回报为无水尿酸；其余4例根据病史及相关检查考虑尿酸结石可能性大。6例均无泌尿系感染病史，肾功能正常，CT检查均无明显泌尿系梗阻。

例1行左侧经尿道输尿管镜取石术后结石成分分析结果为无水尿酸，右肾结石CT值418HU，考虑尿酸结石可能性较大，出院后给予枸橼酸氢钾钠溶石治疗。例2有痛风病史，KUB结石不显影，结石CT值428HU，门诊给予枸橼酸氢钾钠治疗。例3拒绝手术治疗，门诊尝试给予枸橼酸氢钾钠溶石治疗。例4为双肾铸型结石，有痛风病史，血尿酸较高，达570.0μmol/L，考虑患者结石负荷较大，给予枸橼酸氢钾钠溶石治疗以减轻结石负荷。例5经皮肾镜取石术后结石成分为无水尿酸，术后8个月同侧再发肾铸型结石，结石长径约4.5 cm，给予枸橼酸氢钾钠溶石治疗。例6入院前1个月出现脑梗死，一直口服阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗，右侧肾动脉狭窄，左肾铸型结石，有痛风病史，考虑经皮肾镜取石术风险较大，故予枸橼酸氢钾钠溶石治疗。

所有患者均给予口服枸橼酸氢钾钠颗粒（德国MADAUS GmbH公司）治疗，起始剂量10 g/d，按早餐后2.5 g、午餐后2.5 g、晚餐后5.0 g口服。晨起及服药后1 h监测尿pH，根据pH值结果调整剂量，保持尿pH值在6.5~7.0。治疗期间每2~3个月复查CT平扫，评价治疗效果。结石消失后建议患者继续用药以预防结石复发，可酌情减量，每3个月复查泌尿系超声。

所有患者治疗后均按时复查，随访时间2.5~10个月，无明显胃肠道不适等不良反应。CT三维重建结果显示结石负荷均有不同程度减轻(图1)。例1随访时间10个月，其间曾自行停药2个月。6例结石负荷均有不同程度降低，结石长径平均缩短3.2(1.4~5.9)cm；其中2例结石消失，继续间断用药以预防结石复发。

CT平扫结果显示，枸橼酸氢钾钠颗粒治疗后患者肾结石形态发生明显变化，结石长径明显缩短，结石边缘由光滑逐渐变得粗糙，部分结石表面及内部出现虫蚀样缺损及空洞，表现出明显的溶石现象(图2)。

尿酸结石发病率较高，在我国泌尿系结石成分组成中占第3位。既往临床上尿酸结石的诊断须具备以下条件：①KUB不显影；②静脉肾盂造影可见充盈缺损；③B超或CT证实充盈缺损为结石引起。目前，静脉肾盂造影在结石诊断中的应用逐渐减少。研究结果显示CT 值可以作为尿酸结石诊断的依据之一。Spettel 等^［7］以CT值<500HU结合尿pH值≤5.5作为预测尿酸结石的标准，其特异性达98%。本研究中所有患者结石KUB均不显影，pH值≤5.5，5例CT值＜500HU，1例CT值稍高于500HU，均考虑尿酸结石可能性大。

随着CT技术的发展，双源能谱CT可通过测定CT衰减值较准确地区分尿酸结石和非尿酸结石。Bonatti等^［8］利用双源能谱CT测定结石在100／Snl40kV上CT衰减值比值(设为1.13)，来鉴别尿酸与非尿酸结石，其诊断敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为1.00、0.94、1.00和0.96。双源能谱CT的出现为尿酸结石的诊断提供了更准确的手段，目前我院双源能谱CT正处于调试阶段，后期临床应用后可便于对尿酸结石的诊断与治疗。

尿酸是嘌呤代谢的终产物，高尿酸尿与高蛋白饮食、化疗期间的分解代谢状态及痛风治疗中尿酸排泄药物的应用有关^［9］。研究结果显示，尿酸结石的发生与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病有关，随着此类疾病发病率的升高，尿酸结石的发生率也逐年升高^［10］。尿酸结石形成取决于3个因素：①尿pH值过低(pH值＜6.0)；②尿量少；③高尿酸尿症。尿pH值在尿酸结石的形成过程中起非常重要的作用，尿液pH值为7.0时，尿酸的溶解度为200mg/dl，而当pH值为5.0时，尿酸的溶解度可降低至7~15mg/dl^［11］。一项对342例尿酸结石患者代谢特征的研究结果显示，患者尿pH值几乎全部<6.0，平均为5.4^［12］。因此，碱化尿液在尿酸结石的治疗中起重要的作用。

目前已报道的能碱化尿液的物质有碳酸氢盐、枸橼酸盐、碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺)以及一些柑橘类果汁和饮料^［13］。柑橘类的果汁和饮料(如橙汁、葡萄柚汁)已被证实含有枸橼酸，可以起到碱化尿液的作用，可用作碱化尿液的辅助药物^［14-15］。碳酸酐酶抑制剂容易造成尿液过度碱化从而导致磷酸钙结石形成，且有可能引起全身性代谢性酸中毒，因此乙酰唑胺一般用于不适于应用枸橼酸盐或碳酸氢盐的患者^［13］。碳酸氢钠和碳酸氢钾一直作为临床上纠正酸中毒的常用药物，也可以起到碱化尿液的作用，但是口服碳酸氢盐在胃酸的作用下产生二氧化碳，易引起较严重的胃肠道反应，患者耐受性较差，且碳酸氢钠有可能增加高血压、肝硬化及充血性心力衰竭患者的风险^［16］。

枸橼酸盐是目前应用较多的碱化尿液的药物，包括枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠等。枸橼酸钠能增加钠的排泄，伴随尿钙排泄增多，同时一些心脏疾病和高血压病患者不能耐受过高的钠负荷，因此临床上应用较少。目前应用较多的是枸橼酸钾和枸橼酸氢钾钠。早在1986年，Pak等^［17］就报道了7例应用枸橼酸钾治疗X线阴性结石的病例，取得了较好的效果。2019年，Gridley等^［18］报道了24例应用枸橼酸钾治疗的尿酸结石患者，其中3例因不耐受终止了治疗，其余患者中14例(67%)结石完全溶解，7例(33%)结石部分溶解。枸橼酸钾在应用过程中有导致高钾血症的风险，因此对于高钾血症、肾功能不全的患者及应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的患者应谨慎使用，并且在应用中需定期检测患者肾功能及血钾。

枸橼酸氢钾钠具有良好的配比，服用后释放出与之当量相同的钾和钠，不易引起电解质紊乱，不良反应较少，偶有胃肠道反应，因而在临床上较枸橼酸钾应用更为广泛。1977年，Petritsch^［19］应用枸橼酸氢钾钠治疗140例尿酸结石患者，取得了80% 的成功率。2019年，Salem等^［20］报道的一项前瞻性研究中对139例结石长径5~30 mm，CT值<600HU的患者采用枸橼酸氢钾钠溶石治疗，结果显示总有效率为64.8%。由于枸橼酸氢钾钠不良反应小，患者耐受性好，因此其在儿童X线阴性结石患者治疗中的应用也较广泛。Mokhless等^［21］报道了24例联合体外冲击波碎石和枸橼酸氢钾钠药物溶石治疗儿童X线阴性结石的效果，取得了100%的结石清除率。Elderwy等^［22］的一项前瞻性研究比较了体外冲击波碎石与口服枸橼酸氢钾钠药物溶石在治疗儿童7~24 mm X线阴性结石中的效果，结果显示药物溶石治疗与体外冲击波碎石的结石清除率分别为72.9%与82.1%，差异无统计学意义。

本研究中所有患者口服枸橼酸氢钾钠治疗，均为大负荷肾结石，结石长径均>4 cm，CT值在500HU左右，治疗前尿液pH值≤5.5，KUB不显影，其中1例为双侧铸型结石，1例为术后结石复发患者，治疗前3例有痛风病史，3例血尿酸高于正常，2例治疗前明确结石成分为无水尿酸。所有患者均规律服用枸橼酸氢钾钠颗粒，pH值维持在6.5～7.0，用药时间2~8个月，结石负荷均明显减低，2例结石完全溶解，CT检查可见枸橼酸氢钾钠治疗后结石出现明显的溶解现象。

有文献报道尿酸结石在溶石治疗过程中发生结石急性梗阻而引起急性肾绞痛的可能，虽然本中心尚未遇到类似病例，但是在溶石治疗前需向患者充分告知相关风险。另外，尿酸结石复发率较高，本研究中1例手术治疗后8个月再发肾铸型结石，因此尿酸溶石治疗后需建议患者继续控制饮食，减少高嘌呤食物摄入，如条件允许可继续长期服用枸橼酸氢钾钠预防结石复发。

部分尿酸结石溶石时间较长，因此枸橼酸氢钾钠溶石治疗不适用于存在明显结石梗阻的患者。如患者治疗前存在明显肾积水，建议先行体外冲击波碎石或手术治疗，解除梗阻后残余结石可应用枸橼酸氢钾钠溶石治疗。另外，尿液碱性环境有利于感染性结石生长，因此对存在明显泌尿系感染的患者不建议应用碱化尿液溶石治疗。本组6例患者术前影像学检查均无明显肾积水，尿液检查未见明显泌尿系感染。

综上所述，枸橼酸氢钾钠对大负荷肾尿酸结石具有较好的治疗效果。对于结石成分分析为无水尿酸的肾结石患者，我们推荐应用枸橼酸氢钾钠进行溶石治疗。然而，并不是所有患者治疗前都有结石成分分析，同时并不是所有的尿酸结石患者都有血尿酸升高或痛风病史。因此，对于无结石成分分析结果，但患者结石CT值＜600HU、KUB不显影且术前尿pH≤5.5的患者，在排除泌尿系感染及结石梗阻的前提下可尝试应用枸橼酸氢钾钠治疗，如效果不明显，可再行手术治疗。