年度回顾专题 | 赵作涛：2020年荨麻疹领域的重要进展

撰写 | 北京大学第一医院皮肤性病科 赵作涛

以荨麻疹为代表的过敏性皮肤疾病的诊断相对而言比较容易，但其规范化诊断则不易掌握。个体化诊疗所体现的一方面是精准医学，目的是根据患者的个人具体情况来制定相应的诊疗方案，以提高临床疗效。因此，医生要根据不同的荨麻疹类型、免疫学亚型、不同的临床活动度和严重程度来确定首选药物以及剂量、减量方案及疗程，而这依赖于详细的病史询问以及严密的临床思维分析。例如，荨麻疹对于不同年龄、不同背景的患者所体现的病情均有差异，如儿童CU 可能更多地跟感染、过敏等有关系，而成人CU的主要病因和Ⅰ型变态反应关系不大，特别是对于病程较长、抗组胺药物控制不佳的患者，更多地考虑是自身免疫因素所致。

对于自身免疫因素相关的CU，总免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）、自体血清皮肤试验和甲状腺抗体的检测对于病因学诊断以及临床诊疗具有提示意义。除非病史提示，否则没有必要做大规模的Ⅰ型或者Ⅳ型过敏原检测，详细的病史询问以及必要的相关实验室检查对于寻找病因以及判断预后具有重要意义。但当患者的病史很长并且病情难以控制时，推荐基于患者的病史和体格检查进行进一步的实验室检查。

对于慢性诱导性荨麻疹（旧称物理性荨麻疹），推荐使用阈值激发试验评估病情的严重程度和治疗效果。（1）人工荨麻疹：使用人工划痕尺检测可以诱发条形风团的摩擦阈值；（2）冷/热接触性荨麻疹：使用温度测试仪能够诱发接触部位皮肤风团的最高或最低的临界温度；（3）胆碱能性荨麻疹：通过运动激发试验诱发患者出现皮疹以判断最低激发阈值等。

无论在临床工作实践中还是在临床研究中，CU的疾病活动均应通过荨麻疹活动度评分（Urticria Activity Score，UAS）进行评估。UAS是一种统一且简单的评分系统，在以往指南中已提出，UAS是基于患者的皮肤风团和瘙痒症状制定的评分系统，其有效性目前已得到广泛的临床验证。同时，血管性水肿活动度评分可用于评估伴有血管性水肿症状的荨麻疹患者的疾病活动度。同时推荐使用CU生活质量问卷和血管性水肿生活质量问卷评估CU患者的疾病相关生活质量。推荐使用荨麻疹控制评分评估CU患者的疾病控制情况。其中，CU生活质量问卷和荨麻疹控制评分已有公开发表的汉化版本供我国临床医生使用。

荨麻疹在治疗上分为四线治疗：（1）推荐首选安全有效的第二代非镇静类抗组胺药物，例如西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀等，标准剂量的第二代抗组胺药是荨麻疹的一线治疗方案；（2）二线治疗方案是第二代抗组胺药加倍剂量，可以起到抗炎症、抗瘙痒的作用；（3）三线治疗是在第二代抗组胺药基础上加用奥马珠单抗（抗IgE单克隆抗体），奥马珠单抗已被充分证实用于治疗慢性自发性荨麻疹安全有效性；（4）四线治疗为在第二代抗组胺药基础上加用雷公藤、环孢素A，由于环孢素A潜在的副作用，并不推荐该药物作为常规治疗方案。

目前口服抗组胺药物主要有以下几方面的进展：（1）药物适应证扩大了，临床对抗组胺药物的认知进一步加深，其不仅仅是单纯地抗过敏，还广泛应用于抗炎症和抗瘙痒。（2）荨麻疹治疗方面也有很大进步，研究发现第二代抗组胺药可有效抑制多种炎症介质的释放和致炎作用，有效对抗炎症反应；比如西替利嗪、氯雷他定、依美斯汀等能有效抑制IL-1、IL-6、IL-8、白三烯B4、白三烯C4、细胞间黏附分子-1和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等多种炎症介质，增加剂量则可进一步放大其抗炎症作用。（3）抗组胺药物不断推陈出新，越来越多的抗组胺药物在降低药物不良反应及提高药效方面有良好的表现。

对于CU的治疗，国外研究证实主动维持治疗优于按需治疗，即应该每日规律用药，直至疾病痊愈而非发病时使用。大量研究证实，抗组胺药物同种药物剂量加量疗效优于不同药物的联合用药，使用同一种药物增加到2~4倍，其抗炎症、稳定肥大细胞膜的作用更明显，比不同抗组胺药物联合用药的疗效更好。临床上由于说明书用法用量的限制，多种第二代抗组胺药联合用药的现象比较普遍。选择结构相似的抗组胺药联用，可能同样具有类似加倍剂量的效果，但也可能会加重嗜睡等不良反应。一些全新化学结构的第二代抗组胺药物如依美斯汀等在加倍剂量或者联合用药上可能会相对安全有效。研究证实，抗组胺药物加倍剂量对于部分患者即使不能完全控制风团数目，但对控制瘙痒、提高患者生活质量具有较大意义。

使用常规剂量的第二代抗组胺药物的患者中，仍然有超过2/3 的患者病情不能得到有效控制。2018版国际版荨麻疹指南推荐加倍剂量（2～4倍常规剂量）的第二代抗组胺药物作为二线治疗方案，2018版中国荨麻疹指南推荐多种类型抗组胺药物联合或加倍剂量作为二线治疗方案；尽管如此，依然有约1/3的患者病情不能得到有效控制。对于这类患者，临床医生可以尝试使用抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗，其通过与患者血清中的游离IgE特异性结合，降低患者血清中的游离IgE水平，从而阻断肥大细胞的活化通路，并且可以稳定肥大细胞膜从而发挥治疗荨麻疹的作用。国外的多项随机对照试验均证实了奥马珠单抗用于慢性自发性荨麻疹及多种类型的慢性诱导性荨麻疹的疗效与安全性。奥马珠单抗于2014年在美国及欧洲多国被批准用于抗组胺药物抵抗的成人及青少年（≥12岁）慢性自发性荨麻疹患者。2017年，奥马珠单抗被批准用于中重度过敏性哮喘成人及青少年（≥12岁）患者的治疗并进入中国；但治疗CU在我国尚属于超说明书用药。尽管如此，基于其在国外研究中表现出的良好疗效与安全性，2018版中国荨麻疹指南也推荐了奥马珠单抗作为三线治疗的选择之一用于抗组胺药物抵抗的患者。中国人群的真实世界研究也证实了其治疗慢性自发性荨麻疹和慢性诱导性荨麻疹的安全性与有效性，以及在儿童人群中的疗效和安全性。

四线治疗是雷公藤、环孢素，具有较多临床研究证据支持。国外研究所报道的环孢素用于抗组胺药物治疗效果不佳的CU 患者的有效率为60%～70%，其可以控制住绝大多数采用常规治疗效果不佳的患者的病情。但需注意在用药期间监测血药浓度、血压及肾功能，以防治高血压、周围神经病、血肌酐升高、感染等副作用。其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酸酯等，也均有病例报道或小样本量的病例系列报道支持其疗效。

目前，有关荨麻疹的研究较为匮乏，特别是缺乏针对中国人群的、设计严谨的临床医学研究；个体化治疗以及阶段减量方案的详细规范没有形成一致性的文件；联合用药和加量的优劣对比，还有待于通过临床试验进一步论证；第一代抗组胺药物和第二代抗组胺药物增加剂量的有效性和安全性有待进一步研究；新的生物制剂（如奥马珠单抗）在中国人群的疗效和安全性评估等亟需开展；老人、儿童、孕妇等特殊人群的临床数据等有待于进一步扩大和加强。对于荨麻疹诊疗未来的研究方向，关注重点在于区分不同的病因、不同的免疫学亚型、不同的临床类型荨麻疹诊疗方案以及慢病管理，这是精准医学的方向，同时也是个体化治疗的方向。