重大进展！王红艳/胡锦/魏滨发现治疗颅脑外伤的潜在治疗方法

来源：iNature

颅脑外伤（TBI）是世界各地年轻成年人发病和死亡的主要原因。迄今为止，与TBI治疗有关的临床试验已证明令人沮丧。这可能是由于未能很好地阐明TBI复杂的多方面发病机制的结果。

2021年3月12日，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳，复旦大学胡锦及上海大学魏滨共同通讯在Science Advances 在线发表题为“M-CSF, IL-6, and TGF-β promote generation of a new subset of tissue repair macrophage for traumatic brain injury recovery”的研究论文，该研究旨在确定有利于TBI修复的关键细胞因子，并发现结局更好的TBI患者可在脑脊液或血浆中的巨噬细胞集落刺激因子，白介素6和转化生长因子-β（称为M6T）的浓度强烈增加。

使用TBI小鼠，该研究发现M2样巨噬细胞，小胶质细胞和内皮细胞是产生M6T的主要来源。加上在斑马鱼模型中对mCherry +巨噬细胞的体内追踪，证实了M6T处理可加速血液传播的巨噬细胞向一部分组织修复巨噬细胞的浸润和极化，这些修复蛋白表达与小胶质细胞类似的基因，可用于神经保护，血管生成和细胞迁移。TBI小鼠和斑马鱼的M6T治疗改善了神经功能，同时阻止了M6T加重的脑损伤。考虑到某些预后较差的患者中M6T的浓度较低，M6T治疗可能会通过产生先前未鉴定的组织修复巨噬细胞亚群来修复TBI。

颅脑外伤（TBI）是世界各地年轻成年人发病和死亡的主要原因。迄今为止，与TBI治疗有关的临床试验已证明令人沮丧。这可能是由于未能很好地阐明TBI复杂的多方面发病机制的结果。对中枢神经系统（CNS）的机械损伤会导致局部炎症反应，并在受到伤害后募集免疫细胞。巨噬细胞在炎性微环境的影响下表现出功能可塑性和异质性。根据其独特的分子和生物学特性，巨噬细胞根据局部不同的细胞因子分为促炎性巨噬细胞和消炎性巨噬细胞。

炎性巨噬细胞通常由干扰素-γ和Toll样受体或其他病原体相关分子模式刺激诱导，产生促炎因子，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-6（IL-6）和诱导型硝酸氧化物合酶。相反，IL-4和IL-13诱导的巨噬细胞通过上调精氨酸酶1（Fizz1），几丁质酶3样3（Ym1 / CHI3l3）中的精氨酸酶1（Arg1）的表达而表现出抗炎活性。组织修复巨噬细胞产生血管内皮生长因子α（VEGF-α）来促进血管新生以进行修复，而 resolving巨噬细胞产生IL-10和转化生长因子β1（TGF-β1）以限制炎症。组织修复巨噬细胞和 resolving巨噬细胞均被认为有助于损伤后中枢神经系统的再生和脑修复。但是，潜在的关键问题尚未完全阐明，尤其是在脑损伤期间会诱导哪些关键的细胞因子和生长因子，它们如何影响巨噬细胞修复中枢神经系统的功能？回答这些问题可能有助于找到潜在的TBI诊断或治疗的新生物标志物。

脑损伤后会释放出各种细胞因子或生长因子，这些因子会加速或抑制修复过程。IL-4和IL-13是在各种损伤模型（包括心肌损伤和皮肤损伤）中偏向于组织修复巨噬细胞的典型细胞因子。但是，尚不能确定在受伤的大脑中IL-4和IL-13是否丰富。因此，联合使用细胞因子/生长因子可能为治疗TBI患者提供新的治疗策略。尽管在脑修复中研究了各种细胞因子的功能，但对TBI中联合细胞因子的治疗尚不清楚。

在TBI患者中，该研究发现血液循环中的单核细胞/巨噬细胞迅速地增加，并且TGF-β，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和IL-6（称为M6T）的浓度均显著提高。使用CD45.1或tdTomato +骨髓（BM）过继转移模型并在体内追踪mCherry +斑马鱼巨噬细胞，该研究观察到血源性巨噬细胞向损伤部位迁移，其中一些表现出小胶质样形态。M2样巨噬细胞和小胶质细胞是M6T的主要细胞来源，它们在损伤部位也显著增强了Arg1，YM-1，Fizz1和CCL2的产生。M6T疗法改善了TBI小鼠的神经功能，该小鼠通过RNA测序（RNA-seq）指导浸润的巨噬细胞显示与局部小胶质细胞相似的基因表达模式，包括与血管生成，神经保护和迁移功能相关的基因的子集。一致地，在体内施用靶向M6T的特异性抗体会加重TBI小鼠的脑损伤。该研究共同提出了富含M6T的微环境与巨噬细胞损伤部位命运变化之间的反馈，这可能有助于设计TBI治疗的新策略。

参考消息：

https://advances.sciencemag.org/content/7/11/eabb6260