肠道菌群影响运动预防糖尿病的效果 | “小柯”论文速递

● 肠道菌群影响运动预防糖尿病的效果

香港大学徐爱民（Aimin Xu）、Gianni Panagiotou、Michael Andrew Tse等研究人员合作发现，肠道微生物菌群发酵决定运动对预防糖尿病的效果。相关论文于2019年11月27日在线发表在《细胞—代谢》上。

在39名未接受过药物治疗的糖尿病前期男性患者中，研究人员发现运动引起的肠道菌群变化与葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的改善密切相关。

反应者的微生物组显示出增强的短链脂肪酸生物合成能力和支链氨基酸分解代谢的能力，而无反应者的微生物群的特征在于代谢有害化合物的产生增加。

来自有反应者的粪便微生物移植模仿了运动对减轻肥胖小鼠胰岛素抵抗的影响。

此外，集成了基线微生物特征的机器学习算法可准确预测出另外30名受试者对运动的个性化血糖反应。这些发现增加了通过针对肠道菌群来最大化锻炼益处的可能性。

据悉，运动是控制糖尿病的有效策略，但受运动抵抗现象（即缺乏运动或对代谢健康的不良反应）的限制。

● 中科院学者提出哺乳动物中耳演化的新模式

2019年11月27日，《自然》在线发表了中国科学院古脊椎动物与古人类研究所王元青等研究人员的最新发现。通过分析白垩纪化石，他们揭示了哺乳动物中耳演化的新模式。

研究人员表示，哺乳动物中耳的演化被认为是“重演”的一个例子，即该物种目前的胚胎发育反映了其进化历史的理论。

来自发育生物学和古生物学的积累数据表明，在哺乳动物中，齿后牙颌元件向颅耳骨的转化发生了数次。

此外，保存完好的化石还揭示了哺乳动物中耳进化的过渡阶段。但是，关于中耳进化的问题仍然存在，例如，在不同的哺乳动物形式中，齿后单元如何以及为什么从齿骨中完全脱离。

研究人员发现在盖氏热河俊兽标本中保存的哺乳动物中耳，其完整的牙齿后元素被很好地保存并且与牙齿骨骼分离。

该标本揭示了上颌下颌骨从一个独立的元素到中耳锤骨的一部分的转变，以及在柱状骨和扁平骨之间的接触受限。

研究人员认为，锤骨-砧骨关节在哺乳动物形式中是二分体的，两根骨头以邻接或互锁的方式连接，反映了齿骨-鳞骨关节的进化差异。

在系统发育分析中，像这样的标本在其他变种动物中确定的哺乳动物中耳的采集独立于单孔类等。

这些研究结果表明，在同种异体动物中，初级和次级颌关节的共同进化是一种进化适应，从而以独特的咀嚼方式进食。

● 海洋动物昼夜垂直迁移

美国俄勒冈州立大学Michael J. Behrenfeld研究小组，利用全球卫星观测了海洋动物昼夜垂直迁移。11月27日，国际学术期刊《自然》在线发表了这一成果。

研究人员使用来自安装在卫星上的光探测与测距（激光）仪器的观测值来描述DVM动物光信号的全球分布，这些动物在晚上到达海面。

研究人员的发现表明，这些动物通常在亚热带回旋流中占总浮游生物丰度的很大一部分，这符合避免该地区视觉掠食者的生活策略。

另一方面，diel垂直迁移（DVM）的总生物量在生产力高的区域中较高，在这些区域内，食物的供应量增加。

此外，十年的卫星记录揭示了DVM生物量显著的时间变化以及DVM生物量与地表生产力的相关变化。这些结果为全球DVM活动提供了详细视图，以及完善了其在生物地球化学的重要性作用。

研究人员介绍，在全球海域范围内，每天晚上无数海洋动物在向上迁移数百米后到达海洋表面，获取浮游生物为食。

在日出之前，这种迁移被逆转，这些动物回到了它们白天的住所-黑暗的海洋中层区域（200-1,000 m的深度）。这种日常旅行被称为diel垂直迁移，主要是为了躲避日光照射下的表层中的视觉掠食者，是在约200年前首次使用船网运输观察到的。

如今，DVM通常由船载声学系统（例如，声学多普勒电流分析仪）记录。这些数据表明，夜间到达和离开的时间在整个海洋地区都是高度保守的，并且海洋动物白天下降的深度随水的净度而增加，这表明动物在较清澈的水中游速更快。

然而，虽然已进行了数十年的声学测量，但仍未对更广阔的海洋区域进行采样，并且可获得数据的海域通常只能提供几个月的信息，这导致对DVM理解的不完整。

这个问题亟待解决，因为DVM在全球海洋生物地球化学中具有至关重要的作用。海洋动物这种夜间进食和日间深度新陈代谢为碳和养分的输出提供了有效的途径。

● 负责不同行为神经元的空间分布解析

英国伦敦大学学院Nicholas A. Steinmetz等研究人员解析了在小鼠大脑中选择、行动和参与的编码神经元所处的空间分布。相关论文2019年11月27日在线发表在《自然》上。

研究人员表示，视觉、选择、行动和行为参与可能来自分布在大脑不同区域的神经元活动。

研究人员描述了这些过程背后的神经元的空间分布。他们使用Neuropixels探针记录了执行视觉识别任务的小鼠42个大脑区域中约30000个神经元。当小鼠开始动作时，几乎所有区域的神经元都会发生非特异性反应。

相比之下，编码视觉刺激和即将发生的选择的神经元占据了新皮层、基底神经节和中脑的受限区域。选择信号很少，并且出现的时间跨区域不明显。

中脑神经元在对侧选择之前被激活，而在同侧选择之前被抑制，而前脑神经元可能更喜欢任一侧。

全脑的刺激前活动可预测参与单个试验和整个任务的过程，参与过程中皮层下皮层活动增强，但新皮层活动受到抑制。

这些结果揭示了在小鼠大脑中编码行为相关变量神经元分布的组织原理。

● 心脏干细胞治疗效果来源于急性免疫反应

美国辛辛那提大学Jeffery D. Molkentin研究团队在研究中取得进展。他们发现急性免疫反应是心脏干细胞治疗疗效的基础。该项研究成果2019年11月27日在线发表在《自然》上。

研究人员检查了缺血/再灌注（I/R）损伤后小鼠细胞治疗的机制基础，虽然心脏功能得到了增强，但它与新的心肌细胞的产生无关。细胞疗法通过急性无菌免疫反应改善了心脏功能，其特征在于CCR2和CX3CR1双阳性巨噬细胞的时间和区域诱导。

心脏内注射2种不同类型的成年干细胞，冻融/杀死细胞或先天免疫应答的化学诱导剂类似地诱导了区域CCR2和CX3CR1双阳性巨噬细胞积累，并为I/R损伤的心脏提供了功能恢复。

这种选择性的巨噬细胞反应改变了心脏成纤维细胞的活性，减少了边界区细胞外基质的含量，并增强了受伤部位的机械性能。

因此，心脏细胞治疗的功能优势是由于基于急性炎症的伤口愈合反应，可以使心脏梗塞区域的机械特性恢复活力。

据介绍，直到今天，使用成体干细胞再生受损心脏组织的临床试验仍在继续，尽管仍存在有效性问题，并且对潜在的生物学效应缺乏机械理解。

这些细胞疗法试验的基本原理来自动物研究，这些研究表明，在心脏缺血性损伤模型中，心脏功能有适度但可重现的改善。

● 皮肤通过动员筋膜来修补深层伤口

近日，德国亥姆霍兹慕尼黑中心Yuval Rinkevich及其课题组发现皮肤通过动员筋膜来修补深层伤口。该研究2019年11月27日在线发表于国际一流学术期刊《自然》。

研究人员发现皮肤疤痕源自皮下筋膜中的预制基质。命运图谱和实时成像显示，筋膜成纤维细胞在受伤后升至皮肤表面，拖动其周围的细胞外果冻状基质（包括包埋的血管、巨噬细胞和周围神经）形成临时基质。

筋膜成纤维细胞的遗传去除阻止了基质归巢到伤口中，并导致有缺陷的疤痕，而在皮肤下放置一层不可渗透的膜（防止筋膜成纤维细胞向上迁移）导致慢性开放性伤口。

因此，筋膜包含哨兵成纤维细胞的专用预制组合，其嵌入可移动的密封剂中，并将不同类型的细胞和治愈伤口所需的基质成分预先组装在一起。

这些发现表明，慢性和过度的皮肤伤口可能归因于筋膜基质的活动性。

据介绍，哺乳动物会形成很快疤痕，从而快速密封伤口并确保生存，但机制却不清楚。

● 人类钙稳态调节蛋白结构获解析

美国Van Andel研究所Wei Lü、Juan Du等研究人员合作解析了人类钙稳态调节蛋白2（CALHM2）的结构和门控机制。2019年11月27日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。

研究人员报道了人类CALHM2通道在无Ca²⁺活性或开放状态以及钌红（RUR）结合抑制状态下的冷冻电子显微镜结构，其分辨率高达2.7埃。

研究结果表明，纯化的CALHM2通道既形成间隙连接又形成半通道。前体显示跨膜结构域（螺旋S1-S4）相对于具有类似拓扑结构的其他通道的镜像排列，例如连接蛋白、内毒素和体积调节的阴离子通道。

与RUR结合后，研究人员观察到收缩的孔具有明显的孔衬螺旋S1构象变化，该结构从垂直位置向抬升位置向孔轴摆动近60°。研究人员提出了一种两段式浇口机制，其中S1螺旋粗调，N末端螺旋微调孔径。

研究人员在螺旋S1附近鉴定了一个RUR结合位点，该位点可能使该螺旋稳定在提升的构象中，从而引起通道抑制。这些工作详细阐述了CALHM2通道架构和对称性的原理，以及构成通道抑制的基础。

据了解，钙稳态调节因子（CALHM）是电压门控、Ca²⁺抑制的非选择性离子通道，可作为主要的ATP释放通道，并且在味觉信号传导和神经元毒性中起重要作用。

CALHM的功能障碍以前与神经系统疾病有关。

● MLLT3调控人造血干细胞的自我更新和移植

美国加州大学洛杉矶分校Hanna K. A. Mikkola、Vincenzo Calvanese等研究人员发现MLLT3调控人类造血干细胞的自我更新和移植。该研究2019年11月27日在线发表于国际学术期刊《自然》。

研究人员发现MLLT3（也称为AF9）是HSC的关键调节因子，它在人类胎儿、新生儿和成人HSC中高度丰富，但在培养条件下却被下调。

MLLT3的降低阻止了培养的可移植人类造血干细胞或祖细胞（HSPC）的维持，而培养中MLLT3的稳定表达则使可移植HSC的扩增超过了12倍，从而在原代和次代小鼠受体中提供了平衡的多谱系重建。

与内源性MLLT3相似，过表达的MLLT3定位于HSPC中的活性启动子，维持H3K79me2的水平并保护培养的HSC转录程序。

因此，MLLT3充当HSC维持因子，将组蛋白阅读器和修饰活性联系起来以调节HSC基因表达，并可能为扩大用于移植的HSC提供有希望的方法。

据了解，目前对调控HSC自我更新机制的了解有限，而且其培养失败阻碍了HSC移植的发展。

● 恶性疟原虫转运体PfCRT的结构获解析

美国哥伦比亚大学欧文医学中心Filippo Mancia、David A. Fidock和Matthias Quick团队合作，解析了恶性疟原虫转运蛋白PfCRT的结构与耐药性。这一研究成果11月27日在线发表在国际学术期刊《自然》上。

研究人员使用单粒子冷冻电镜和抗原结合片段的技术，解析了抗氯奎（CQ）、哌喹(PPQ)的南美7G8寄生虫PfCRT亚型的结构，其分辨率为3.2 Å。

导致CQ和PPQ抗性的突变主要位于中间带负电荷腔的不同螺旋上中等保守位点，这表明该腔是与带正电荷CQ和PPQ相互作用的主要位点。

结合和转运研究表明7G8亚型对这两种药物有相似的结合亲和力，并且这些药物具有相互竞争性。7G8异构体以膜电位和pH依赖的方式运输CQ，这与导致CQ抗性但不运输PPQ的主动外排机制一致。

对与亚洲和南美洲PPQ敏感性降低相关的新出现的PfCRT F145I和C350R突变的功能研究发现，它们介导7G8变异蛋白中PPQ的转运并在基因编辑的寄生虫中赋予抗性。

结构、功能和计算机分析表明，介导PfCRT变体对CQ和PPQ的抗性具有不同的机制。这些数据在原子级别为失败的抗疟疾治疗提供了分子机制。

研究人员表示，耐药性恶性疟原虫的出现和扩散阻碍了全球控制和消除疟疾的努力。几十年来，疟疾的治疗一直依靠CQ，直到在东南亚和南美出现耐药株并在世界范围内传播；CQ来源于安全且廉价的4-氨基喹啉，对红细胞内无性血液阶段的寄生虫非常有效。

然而，当前一线联合药物PPQ的临床耐药性已经在一些区域出现，从而降低了其疗效。

恶性疟原虫CQ抗性转运蛋白PfCRT中不同的点突变与CQ和PPQ的抗药性相关，PfCRT属于大小为49 kDa的药物/代谢物转运蛋白超家族的成员之一，横穿寄生虫的酸性消化液膜。

● MB的人源化模型揭示其恶化机制

瑞典乌普萨拉大学Fredrik J. Swartling课题组研究发现，儿童髓母细胞瘤（MB）的干细胞模型显示Oct4/mTOR轴可促进恶性肿瘤的发生。相关论文2019年11月27日在线发表在国际学术期刊《细胞—干细胞》上。

研究人员通过MYCN基因在原始人类后脑来源的神经上皮干细胞（hbNES）或iPSC来源的NES细胞中过表达来产生音猬因子（SHH）-MB亚群的人源化模型，这些细胞在异种移植后会表现出一系列侵袭性表型。

iPSC来源的NES肿瘤随着软脑膜的扩散而迅速发展，而hbNES来源的细胞则表现出延迟的肿瘤形成和较少的扩散。

甲基化和表达谱分析表明，这两个来源的肿瘤都概括了婴儿SHH MB的特征，并揭示了由于Oct4含量增加而引起的mTOR活化促进了人类SHH肿瘤的侵袭性。

靶向mTOR会降低细胞活力并延长生存期，这表明这些不同模型可用于剖析介导肿瘤侵袭的机制，并证明人源化模型对于更好地了解儿科癌症的价值。

据了解， MB是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，可能由后脑发育过程中的细胞功能异常引起。