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芳烃 C-H 键的催化氧化羟基化能以直接、高效的方式将芳烃转化为酚类化合物，从而为高值药物中间体和精细化学品的生产提供精准、清洁的合成手段。目前为止，有效的催化氧化体系仍相对缺乏。由廉价低毒金属作为催化剂和绿色氧化剂 H₂O₂ 构成的氧化反应体系是研究关注的目标之一，模拟生物体内天然氧合酶反应机制而创制的血红素和非血红素型金属催化剂虽已对烷基芳烃氧化羟基化取得了较好的效果，但研究主要限于化学计量条件下的反应，距离满足生产应用尚有差距。Giorgio Olivo 等人在 2014 年报道了（Catal. Sci. Technol. 2014, 4, 2900）通过 2-吡啶甲基胺、2-吡啶甲醛和三氟甲基磺酸铁自组装合成的亚氨基吡啶络合物催化剂 1（图 1），并证明了该非血红素型催化剂能有效催化 H₂O₂ 参与的芳烃 C-H 键氧化羟基化并指出催化反应遵循金属亲电芳香取代（S_EAr）机理（Catal. Sci. Technol. 2017, 7, 5677）。

然而对于使用 H₂O₂ 氧化剂时的芳烃氧化羟基化反应，面临的一个更大挑战来自由芳烃侧链烷基 C-H 键氧化产生的化学选择性，这一均相催化反应的化学选择性控制仍是有待解决的难点，同时它也是提升催化剂体系应用潜力的关键。Olivo 等人此前在 2017 年的研究已经证明催化剂 1 与氧化剂 H₂O₂ 构成的反应体系对于诸如甲苯、乙苯和丙苯这类带有简单烷基的芳烃底物具有高度选择性。在最近的研究报道中（Catal. Sci. Technol. 2021, 11, 171），Olivo 与合作者研究了侧链烷基 C-H 键能更低的几种芳烃底物的氧化羟基化并对产生这种化学选择性的机理做了更详细的阐述。

按照侧链烷基 C-H 键的解离能（BDE）逐渐降低的趋势，论文比较了六种主要底物在加入催化剂 1 和由无亚胺配体参与的铁盐催化剂构成的对照组的反应结果差异，以 9,10-二氢蒽为例解释了生成产物和副产物的机理路线，并对 9,10-二氢蒽和氧杂蒽进行了动力学同位素效应（KIE）的研究。

甲苯氧化的主要产物是邻、间、对位的甲酚，仅有微量苯甲醛生成，体现出良好的化学选择性，而不加入配体的对照组则没有检测到任何苯环 C-H 键羟基化的产物；乙苯的反应性比甲苯活泼，生成了少量的侧链氧化副产物，尽管如此化学选择性苯环C-H氧化对侧链烷基 C-H 氧化的选择性仍有 94:6，与对照组中 1-苯乙醇和苯乙酮较高的产量形成对比；二苯甲烷侧链 C-H 键 BDE 为 82kcal/mol，略低于乙苯侧链的 BDE（84kcal/mol），仅有微量二苯甲酮生成，选择性大于 98。这一反常结果是由于二苯甲烷在侧链反应位点的较大位阻所导致的，这一原因使得生成的副产物比在乙苯的反应中还要少，类似于之前的情况，对照组同样大量生成了侧链烷基 C-H 键氧化的副产物二苯甲酮；芴的主要氧化产物为 2-羟基芴、4-羟基芴以及副产物 9-芴酮，化学选择性仅为 66:34，其较低的侧链 C-H 键 BDE 是导致选择性下降的主要原因，对照组则主要产生副产物 9-芴酮；9,10-二氢蒽的化学选择性与芴的情况相似，仅有 60:40，生成了一定比例的脱氢氧化产物蒽，并且发现采用氩气的惰性气氛还是直接暴露于空气中并不影响该反应的产率和选择性，这说明氧气不参与反应，也不影响产率和化学选择性。不加入配体的对照组则得到蒽和蒽酮。

以 9,10-二氢蒽为例，作者将反应生成苯环上羟基化的产物、脱氢产物蒽和侧链氧化产物蒽酮的机理分别总结为以下三条可能的路线（图 2）：a)高价铁-氧物种参与的亲电芳香取代（S_EAr）路径；b)基于高价铁氧物攫氢的氢转移(HAT)过程；c)羟基自由基参与的 HAT 过程（Fenton 式路径）

在 S_EAr 机制的路径中，第一步是催化剂 1 和 H₂O₂ 形成的铁（V）-氧络合物活性物种对底物中的芳环进行亲电进攻，得到 Wheland 络合物，通过去质子化恢复芳香性，从而形成 1-和 2-羟基二氢蒽并再生铁(III)催化剂。这一路线仅能产生芳环羟基化的产物，不生成副产物。而 b 和 c 路径则只能生成副产物且过程均涉及自由基物种，明显有别于 a 路径。

在基于高价态铁-氧物种攫氢的 HAT 过程中，从底物上脱离出来的质子与铁(V)-氧络合物结合形成 Fe(IV)-OH 络合物和苄基自由基，而苄基自由基可以通过脱氢芳构生成蒽，或者与 Fe(IV)-OH 络合物反应或者通过氧化和与水分子在非结合过程中的反应生成 9-羟基-9,10-二氢蒽。9-羟基-9,10-二氢蒽可以进一步氧化为蒽酮和蒽醌。

在路径 c 中，高活性但无化学选择性的羟基自由基（或过氧化氢自由基）引发了 Fenton 型反应。这些物质可以从苄基 C-H 中取走一个氢原子而形成苄基的底物的键自由基，很容易进一步氧化形成阳离子。后者可与水反应生成 9-羟基-9,10-二氢蒽，然后遵循上述途径。

为了进一步确定生成副产物的是上述路径中的哪一个，研究利用相同条件测量了侧链四氘代 9,10-二氢蒽的反应速率和产物比例。两种底物在苯环上的氧化反应速率常数 k_Ar 没有区别，但在侧链上的氧化反应速率常数 k_H 和 k_D 不同。通过不同产物的比例得出 KIE（k_H/k_D）为 3.6±0.7，显示一级同位素效应。这表明副产物的生成应该是通过高价铁氧物种参与攫氢的 HAT 过程而非羟基自由基参与的 HAT 过程，因为前者能在攫氢使得 C-H 和 C-D 键断裂的过程中起到区分作用。

氧杂蒽的侧链 C-H 键 BDE 是研究选取的六种芳烃中最低的，仅为 75kcal/mol。它的氧化反应仅有少量 2-羟基氧杂蒽生成，伴随产生大量副产物氧杂蒽酮和 9-羟基氧杂蒽，反应对芳环和侧链的化学选择性为 33:64。对照组主要生成氧杂蒽酮和 9-羟基氧杂蒽。对氧杂蒽的动力学同位素效应研究得到了与 9,10-二氢蒽相同的结论，氘代试剂的反应中侧链氧化副产物比例下降，计算得到的 KIE 为 3.3±0.7（图 4）

值得注意的是，综合比较六种反应物的侧链 C-H 键解离能和化学选择性的实验结果发现与预期一致，两者近乎呈线性。

Olivo 等人以非血红素型亚胺铁络合物为催化剂，详细研究了造成烷基芳烃氧化羟基化化学选择性的反应路径、机制和因素。该催化剂体系对于侧链烷基具有较高 BDE 的单环芳烃化合物有一定的芳烃羟基化选择性，而且芳环/侧链氧化的化学选择性比例随着苄位 C-H 键解离能的下降而逐渐减小。他们基于实验研究的结果提出了两种生成副产物的可能机理，并利用同位素动力学实验做了初步的验证，为今后更高效催化剂以及反应体系的研究开发提供了启示。

• Insight into the chemoselective aromatic vs. sidechain hydroxylation of alkylaromatics with H₂O₂ catalyzed by a non-heme imine-based iron complex
  Barbara Ticconi, Giorgio Capocasa, Andrea Cerrato, Stefano Di Stefano, Andrea Lapi, Beatrice Marincioni, Giorgio Olivo and Osvaldo Lanzalunga（罗马大学）
  Catal. Sci. Technol., 2021,11, 171-178
  http://doi.org/10.1039/D0CY01868F

  
  

• Osvaldo Lanzalunga 教授

Catalysis Science & Technology

rsc.li/catalysis

Publishing frequency: 24 issues per year

IF: 5.721 *

Editor-in-Chief

• Javier Pérez-Ramírez
  瑞士苏黎世联邦理工学院

Associate editors

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