《自然》：非酒精性脂肪肝让免疫治疗对肝癌无效！德国科学家发现，NASH使肝脏内异常T细胞增多，免疫治疗激活下会促肝癌进展
奇点糕想先问个问题：各位读者们身边的亲戚朋友当中，有多少人是体检查出了脂肪肝，却照样该吃吃该喝喝不运动，压根不把这事往心里搁呢？
如果真有这种情况，那将来可能就没地方买后悔药了。今天《自然》刊登的一项最新研究就显示：如果肝癌患者合并有脂肪肝，那就可能导致免疫治疗碰壁，无法给患者带来生存获益！
这项来自德国癌症研究中心的最新研究显示，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的影响下，肝脏内会积累大量CD8/PD-1双阳性的异常T细胞，如果PD-1/L1抑制剂激活的是这些T细胞，不仅不能杀伤肿瘤，反而会加剧肝组织的损伤。
研究团队对三项大型临床III期研究，以及两个验证队列的数据进行汇总和分析，也证实免疫治疗对合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者没有生存获益，这对指导肝癌免疫治疗的使用，以及其它一些癌症的治疗，都可能有重要意义[1]。
从肝癌病因学的角度来说，乙肝和丙肝两种病毒性肝炎导致的肝癌占了近90%，完全由脂肪肝、酒精肝等危险因素导致的肝癌比较少，但随着脂肪肝的患病率越来越高，脂肪肝与病毒性肝炎“叠加致癌”也相当常见了。
去年国际上给NASH/NAFLD改名了，现在叫代谢相关性脂肪性肝病（MASH/MAFLD）
（图片来源：美国胃肠病学会）
而脂肪肝对肝癌免疫状况的影响此前尚不明确，有推测认为脂肪肝相关的慢性炎症，可能会导致肝癌免疫微环境是促炎性的[2]，但这还不足以指导免疫治疗的使用，所以才有了德国科学家们这次的实验。
研究团队首先分析了高脂饮食喂养下，出现NASH和明显肝组织损伤常规小鼠的免疫细胞，发现CD8/PD-1双阳性的T细胞数量明显增多，这些T细胞在基因表达上有效应T细胞的特点，但表面的PD-1等分子又提示它们处于耗竭状态。
T细胞的数量明显增多，那应该预示着免疫治疗有用，但研究团队用高脂饮食给肝癌模型小鼠诱导NASH/NAFLD，再使用PD-1/L1抑制剂治疗，却发现小鼠的肿瘤几乎纹丝不动，疗效远远不如没有脂肪肝的小鼠！
免疫治疗在小鼠身上一般效果惊人，所以纹丝不动才会非常意外
换句话说，脂肪肝反而成了挡在免疫治疗前面的拦路虎，因此研究团队觉得CD8/PD-1双阳性的T细胞，绝对不只是干活干累了而已。在定向清除普通小鼠体内的CD8+T细胞后，即使有高脂饮食的诱导，肝损伤和肝癌发生也明显减少。
进一步的分析显示，PD-1/L1抑制剂治疗后的脂肪肝+肝癌模型小鼠，虽然CD8/PD-1双阳性T细胞的数量明显增加，但这些T细胞被免疫治疗激活后，不仅不会起到抗癌作用，竟然还会直接加剧肝组织损伤、加速肝癌的发生。
免疫治疗本来要抗癌，这下竟然变成促癌了，真是让人大跌眼镜。研究团队还与慕尼黑工业大学的团队合作，揭示了脂肪肝环境下部分CD8+T细胞损伤肝脏的机制，研究论文同一天也在《自然》刊登[3]。
而本次研究中的这种CD8/PD-1双阳性T细胞，在患有NASH/NAFLD的人体内同样是存在的。如果给这些合并脂肪肝的患者使用免疫治疗，会不会适得其反呢？
研究团队对肝癌免疫治疗的三项关键研究：CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150数据进行了分析，前两项免疫单药一线/二线治疗研究都没能成功，只有IMbrave150研究使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线联合治疗有明确疗效。
分析结果显示，治疗病因是乙肝或丙肝的肝癌患者时，三项研究中免疫治疗都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但治疗非病毒性肝炎导致的肝癌，也就是酒精肝或脂肪肝致癌的患者时，免疫治疗最多只能和索拉非尼打个平手。
从森林图分析可以看出，生存获益主要集中在病毒性肝炎导致的肝癌患者
两个验证队列的数据，进一步确认免疫治疗对合并脂肪肝的肝癌患者效果不佳：队列1当中合并NAFLD的患者虽然一线治疗比例高、合并大血管侵犯较少，但免疫治疗反而与OS较短有关，队列2中NAFLD患者免疫治疗后中位OS也明显较短。
合并NAFLD患者的中位OS只有不合并患者的一半，这确实比较吓人
研究团队在论文中指出，NASH/NAFLD或许会成为指导肝癌免疫治疗的首个Biomarker，而且对合并脂肪肝的其它癌症患者，免疫治疗过程中或许也得高度关注肝损伤和继发肝癌的问题。
不管是NASH还是NAFLD，短期内都还没有治疗药物，要想减轻甚至逆转脂肪肝就得管住嘴、迈开腿，但这对确诊肝癌的患者来说可不容易。所以真的得重视脂肪肝啊，这句话奇点糕觉得说多少遍都不够，真的。
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参考资料：
1.Pfister D, Núñez N G, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021.
2.Koo S Y, Park E J, Lee C W. Immunological distinctions between nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2020, 52(8): 1209-1219.
3.Dudek M, et al. Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH[J]. Nature, 2021.
头图来源：维基百科
本文作者 | 谭硕