武汉大学刘文博教授课题组JACS： α-全碳四元立体中心咔唑酮的不对称合成

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导读

近日，武汉大学刘文博教授课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表论文，报道了一种Pd(II)催化不对称氨基环化和去对称化腈加成串联反应，从而合成具有α-季碳中心的咔唑酮衍生物（er高达98:2）。此外，通过对产物后期的衍生化以及Leucomidine A生物碱的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c00840

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

咔唑酮作为一类重要的结构骨架，同时也是富含立体化学的吲哚生物碱。迄今为止，通过咔唑酮作为关键中间体，已完成超过10个Aspidosperma和Kopsia植物碱的全合成（Scheme 1A）。在此类合成中，利用C20全碳四元中心作为立体化学选择性的关键。因此，对映体富集咔唑酮的合成对于天然产物全合成具有重要的意义。然而，对于不对称催化合成具有α-季碳中心咔唑酮的方法仅有少数报道，如Pd(0)催化脱羧烯丙基烷基化反应和硫脲催化Michael加成反应（Scheme 1B,C）。2013年，Shao和Lupton课题组同时实现了Pd(0)催化脱羧烯丙基烷基化反应（Scheme 1B）。后来，其他的课题组（如Ma、Qin、Stoltz、Song和Chang）也报道了相似的反应，从而合成具有不同环外取代基的咔唑酮。最近，马大为课题组还报道了硫脲催化咔唑酮和2-氯丙烯腈的不对称迈克尔加成/还原反应，也实现此类化合物的合成。然而，由于预先合成咔唑酮中引入的官能团有限，从而导致方法受限。因此，仍需开发一种更为实用且高效的串联方法，可实现具有α-季碳中心咔唑酮的合成。受炔烃核-钯化反应、碳-杂原子不饱和键的插入串联反应以及具有全碳四元中心β-酮腈合成的启发，作者设想了一种去对称化策略，可通过炔基化的丙二腈直接合成具有α-季碳中心咔唑酮衍生物（Scheme 1D）。该反应涉及底物1的反式-胺钯反应形成芳基钯(II)中间体，随后经水解后插入腈基以形成咔唑酮2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1a和1b作为模型底物，进行相关串联反应条件的筛选（Table 1）。当使用含有Ms基团的1b为底物，以Pd(TFA)2为催化剂，(S)-tBu-Phox为配体，可在甲苯溶剂中反应，获得88%收率的咔唑酮2b，er为97:3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Scheme 2）。当R1取代基为苯基、苄基、萘基、杂芳基、烯丙基时，均可顺利反应，获得相应的产物2b-2h和2o，收率为72-94％，er为95:5-97:3。当R1取代基为炔基时，仅获得中等收率的产物2i。当R1取代基为简单烷基时，如丙基、环己基甲基、环丙基甲基、甲基、异丙基，均可获得较高收率和er的相应产物2j-2n。同时，当R1取代基为一些活性基团时，如酮、乙缩醛、醇等，均与体系兼容，获得产物2p-2u。其次，当R2取代基为不同的给电子和吸电子基团时，均可顺利反应，获得产物2v-2z和2aa-2ad。值得注意的是，具有吸电子基的底物收率有所下降。此外，当增加底物的链长度时，可获得吲哚稠合的七元环产物2ae，收率为75％，er为94.5:5.5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步证明该反应实用性，作者进行了克级实验以及后期衍生化实验（Scheme 3）。2b的克级实验，同样取得了预期的结果，收率为87％，er为96:4。同时，相应产物2可进行多种后期衍生化，如2b经NaN3处理可去除Ms基团获得无保护咔唑酮4（收率99%），2m经铂催化水合反应可获得酰胺5（收率95%），2b经水合和Hofmann重排可获得异氰酸酯6（收率83％），2p经分子内Aldol缩合可获得环化产物7（收率88％），2r经PPh3/CBr4、NaN3和TiCl4处理后可获得螺-四唑8（收率67％），2b经NaBH4和Et3SiH还原后可获得四氢咔唑9（收率91％），2c经还原和Friedel-Crafts反应可获得多环稠合化合物10（收率95%）。值得注意的是，在所有反应中，er值均不受影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，含有α-季碳中心咔唑酮作为一些天然产物的关键中间体。如2s通过水合肼脱保护可实现自发环化形成亚胺，再经Pd/C和H2氢化反应，可获得反式稠合产物11，收率为76％，作为Kopsia生物碱的核心骨架。2u经酮还原和酸促进环化过程，可获得顺式稠合产物12，收率为89％，作为Aspidosperma生物碱的骨架（Scheme 4A）。其次，2s也可直接合成螺环化合物14，作为Leucomidine A的类似物（Scheme 4B）。最后，ent-2s经脱保护/环化反应形成ent-13（收率为80%），再经还原即可获得67％收率的四环稠合醛化合物15，作为马大为课题组Kopsia生物碱，5,22-dioxokopsane，demethoxycarbonylkopsin和Kopsinidine C的关键性中间体（Scheme 4C）。值得注意的是，马大为课题组近期还完成了基于(±)-15的Kopsinitarine E的非对映选择性全合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5A）。首先，Pd(II)配合物I与1b中的炔烃配位形成配合物II，经反式-胺钯化反应形成吲哚基钯(II)配合物III。随后，配合物III中的经分子内亲核加成生成配合物IV，经质子化，即可获得亚胺中间体V（可经进一步水解，即可获得咔唑酮2b）和再生催化剂I。此外，由于在筛选条件时发现，配合物III经质子分解可形成副产物3b，也暗示了另一种可能的机理，即钯(II)催化3b经中间体VI的Friedel-Crafts反应形成IV，但将3b置于标准条件下不会生成2b，从而排除这种可能性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：武汉大学刘文博教授课题组报道了一种涉及钯(II)催化氨基环化和去对称化腈加成串联反应的策略，可实现具有α-全碳四级立体中心咔唑酮的合成。同时，该反应具有高收率和高对映选择性的优点。此外，通过克级实验、产物后期的衍生化以及天然产物的合成，进一步证明了反应的实用性。

撰稿人：杉杉

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