解析SWI /SNF复合体突变致病机制

科技工作者之家 2019-12-04

来源:BioArt

撰文 | 小柚

责编 | 兮

染色质是真核生物遗传信息的载体,通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时,染色质由致密转为开放状态,这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合物利用ATP的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分,从而调控染色质结构和基因表达。根据结构和功能特点,染色质重塑复合物分为四大类:SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80【1】。关于这些分子机器的运作机理,近年来有诸多突破性进展(其中清华大学的陈柱成教授课题组在该领域做出了重要贡献,详见:清华陈柱成组Nature揭示染色质重塑的分子机制;Nature丨陈柱成/李雪明/李明组揭示SNF2介导的染色质重塑中DNA滑移的机理;Science | 陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制

人源SWI/SNF复合物由超过20个基因编码。在不同组织和发育的不同时期,SWI/SNF复合物的组装纷繁复杂,难以辨认。直到2018年11月,哈佛大学的Cigall Kadoch系统地分析了SWI/SNF复合物的组成,并在293T中鉴定出三种SWI/SNF复合物,分别是BAF(BRG1/BRM-associated factor)、PBAF(polybromo-associated BAF)和 ncBAF(non-canonical BAF,一种新发现的复合物)(详见:专家解读Science+Cell丨近期系列染色质重塑复合物相关重大成果)

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值得注意的是,在疾病,特别是肿瘤和神经发育疾病中,SWI/SNF亚基基因呈现高频突变现象。在一项包含24种肿瘤669例癌症患者的研究中,SWI /SNF亚基基因的平均突变率为19%,仅低于TP53的26%的突变率,在所有基因中居第二位【2】。因此,深入研究SWI /SNF突变体的致病机制具有重要意义。

2019年7月,高方健博士报道了SWI /SNF复合体亚基SMARCA2杂合突变的致病机制(详见:Molecular Cell | 高方健博士等揭示SMARCA2杂合突变的致病机制),该研究发现突变后的SMARCA2异常地结合到染色质上,揭示了SMARCA2突变与先天智力障碍的潜在关系,但遗憾的是未从结构学分析基因突变与功能间的关系。

2019年11月22日,来自美国哈佛大学的Cigall Kadoch教授在Cell发表研究Intellectual-Disability-Associated SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site that Potentiates mSWI/SNF Chromatin Remodeling首次发现SWI /SNF复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch结合及该区域突变在智力障碍疾病中的功能。

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Coffin-Siris综合征(Coffin-Siris syndrome, CSS)是一种罕见的智力障碍疾病,超过60%的患者携带SWI /SNF染色质重塑复合体亚基编码基因的突变【3,4】。其中,SMARCB1第364位赖氨酸缺失(K364del)与CSS相关性最高,重要的是,该位点附近同时存在多种氨基酸突变,包括R377H, K363N, R366C和R374Q,并且它们均位于SMARCB1的C端螺旋结构内。结构及生物化学分析显示,SMARCB1的C端螺旋结构直接与核小体酸性patch结合,当发生氨基酸突变时,SMARCB1不能与核小体结合(下图)


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进一步分析显示,当SMARCB1缺失时,BAF复合体无法与染色质结合,基因不表达(SMARCB1的纯合突变是致死的)。当野生型SMARCB1与染色质结合时,BAF复合体结合并打开染色质,促进基因的表达。当SMARCB1的C端突变时(K364del),BAF复合体依然可以结合染色质,但活性减弱——不能完全打开染色质,因此基因表达减弱(下图)。在iPSC诱导的神经细胞分化模型中,SMARCB1杂合突变K364del导致神经分化相关基因表达异常,提示K364del由于影响了SMARCB1与核小体的互作,参与了CSS的发生。

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总的来说,该研究将遗传学、生物化学和结构生物的方法结合在一起,解析了SWI /SNF染色质重塑复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch直接结合的功能,并提出了该区域单氨基酸突变参与智力障碍疾病发病的可能的机制,促进了我们对健康和疾病状态下SWI /SNF复合物功能的理解

值得注意的是,该研究提出了SWI /SNF复合物结合染色质与其重塑活性的物理分离,这与近期一项发现抑制SWI /SNF复合物ATP酶活性,使其无法打开染色质,会导致SWI /SNF复合物从染色质上脱离的研究矛盾【5】。同时,由于SWI /SNF复合物在癌症中发挥重要作用,研究SWI /SNF复合物的小分子抑制剂引起了广泛的兴趣。而目前的研究集中在抑制SWI /SNF复合物的ATP酶活性上(抑制其重塑染色质的活性),该研究为SWI /SNF复合物抑制剂的开发提供了新的研究方向。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.044

参考文献

1. Clapier, C. R. & Cairns, B. R. The biology of chromatin remodeling complexes.Annu. Rev. Biochem.78, 273-304 (2009).

2. Shain, A. H., & Pollack, J. R. (2013). The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers. PloS one, 8(1), e55119.

3. Tsurusaki, Y., Okamoto, N., Ohashi, H., Kosho, T., Imai, Y., Hibi-Ko, Y., Kaname, T., Naritomi, K., Kawame, H., Wakui, K., et al. (2012). Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome. Nat. Genet. 44, 376–378.

4. Miyake, N., Tsurusaki, Y., and Matsumoto, N. (2014). Numerous BAF complex genes are mutated in Coffin-Siris syndrome. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 166C, 257–261.

5. Pan, J., McKenzie, Z.M., D’Avino, A.R., Mashtalir, N., Lareau, C.A., St Pierre,R., Wang, L., Shilatifard, A., and Kadoch, C. (2019). The ATPase module ofmammalian SWI/SNF family complexes mediates subcomplex identity andcatalytic activity-independent genomic targeting. Nat. Genet. 51, 618–626

来源:BioGossip BioArt

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染色质 SWI /SNF

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