中科院科学家在著名中药草果的新型降糖活性成分研究中取得新进展

糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后影响人类健康的第三大疾病，全世界患者高达4.63亿，其中90%以上为2型糖尿病。糖尿病的临床治疗药物主要包括胰岛素类和口服降糖药物，然而因低血糖风险和各种副作用，亟需研发结构类型多样、作用于不同靶标的新型降血糖药物。 

草果为姜科（Zingiberaceae）豆蔻属（Amomum）多年生草本植物草果（A. tsao-ko）的干燥成熟果实，是著名中药和传统香料，入药具有燥湿温中，截疟和祛痰等功效，市场年需求量在6000吨以上，因此对草果开展深入研究对促进中药产业的发展具有重要的意义。 

中国科学院科学家团队——昆明植物研究所天然药物新药研发团队陈纪军研究组在天然源抗糖尿病药物挖掘过程中，首次发现草果提取物能显著降低db/db小鼠的空腹血糖和随机血糖，且对小鼠摄食量、体重无明显影响。该研究以活性筛选和LCMS分析为导向，围绕与糖尿病密切相关的靶点—α-葡萄糖苷酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）等，系统开展了草果降血糖活性成分研究，从活性部位发现了2,6-环氧二芳基庚烷、链状二芳基庚烷、黄烷醇-脂肪醇杂合体、黄烷醇-单萜杂合体、黄烷醇二聚体等5类结构类型多样的化合物115个，其中新化合物66个，丰富了草果的化学成分。发现78个化合物对α-葡萄糖苷酶具有抑制活性，IC50值在5.2~248.0 μM之间（阿卡波糖：213.0 μM），特别是tsaokoflavanols A、B、F、K和R的活性最为显著，IC50值分别为9.0、7.7、5.6、5.2和6.3 μM，是阳性药物的24~40倍。18个化合物对PTP1B具有抑制活性，IC50值在56.4~359.4 μM之间（苏拉明钠：200.0 μM），其中tsaokoflavanols F、J~L和S的活性最为明显，IC50值分别为56.4、73.0、75.1、80.4和69.8 μM，是阳性药物的2~4倍，而对TCPTP抑制活性较弱或无抑制活性，表明对PTP1B和TCPTP具有选择性。结构新颖的黄烷醇-脂肪醇/单萜杂合体对α-葡萄糖苷酶和PTP1B均具有较好的抑制作用，是糖尿病靶标双重抑制剂。 

　　研究组建立了在线降血糖活性筛选与LCMS相结合的新颖活性化合物的导向分离方法，首次得到新颖的黄烷醇-单萜杂合体tsaokols A（1）和B（2），建立了该类化合物ESI-MS负离子模式下的快速识别方法。 

　　本研究深入地研究草果的化学成分，揭示了二芳基庚烷和黄烷醇及其杂合体是草果主要降血糖活性成分，特别是新颖的黄烷醇-脂肪醇/单萜杂合体具有PTP1B/TCPTP选择性抑制活性，同时具有PTP1B和α-葡萄糖苷酶双重抑制活性，是迄今对草果化学成分最为系统的研究。该研究不但为新型降血糖先导分子的发现提供了化学和药理学依据，而且为拓宽草果的新用途提供了重要科学依据。 

上述研究成果在本领域著名期刊J Agric Food Chem（2020, 68, 11434）、Ind Crop Prod（2020, DOI: 10.1016/j.indcrop.2020.112908）、Bioorg Chem（2020, 96, 103638）、Chin Chem Lett（2020, DOI: 10.1016/j.cclet.2020.08.050）和Phytochemistry（2020, 177, 112418）上发表，申请中国发明专利4项（申请号202010913172.3、202010551062.7、201911265489.4、201911265470.X）。中国科学院昆明植物研究所何小凤博士为论文的第一作者，陈纪军研究员和耿长安副研究员分别为论文的通讯作者。该研究得到云南省万人计划科技领军人才、云南省万人计划青年拔尖人才、云南省优秀青年基金和云南省中青年学术和技术后备人才等项目的支持。