ACS Nano | 生物信使驱动的纳米“清道夫”用于血栓的非药物治疗

ACS Publications ACS美国化学会

英文原题：Biological Mediator-Propelled Nanosweeperfor Nonpharmaceutical Thrombus Therapy

通讯作者：任劲松，曲晓刚，中科院长春应化所

作者：Qingqing Deng (邓青青), Lu Zhang (张鹭), Wei Lv (吕伟), Xuemeng Liu (刘雪萌)，Jinsong Ren (任劲松), Xiaogang Qu (曲晓刚)

针对血栓，目前临床上的常规治疗策略为先溶栓再抗凝，即溶解已有血栓的同时防止血栓的再形成。然而，传统的溶栓药物因其循环半衰期短，必须通过高剂量的冲击才能使得溶栓有效，这将带来一个潜在致命的风险，血脑屏障的平衡会被破坏，导致颅内出血的概率大大增加，此外，抗凝药的长期使用也可能导致大出血，危及生命。尽管已经报道了许多纳米载体,它们可以将药物递送到血栓部位，但其较低的载药量和药物的不完全释放使得治疗效果不佳。因此，迫切需要新的策略进行安全、高效、长期的抗血栓治疗。

针对上述问题，近年来，研究者们提出了非药物溶栓的策略，包括光热疗法，光动力疗法以及机械溶栓。其中，机械溶栓由于其出色的生物相容性和特异性激活等优点而被认为是一种有前景的治疗方式。机械溶栓，一般是通过超声或激光激活相变材料来产生气泡，随后气泡的破裂引起血栓的机械溶解。然而，由于气泡仅在血栓的表面上产生，因此溶栓效率仍然受到限制。另外，血栓的反复发作也是目前临床治疗中面临的又一挑战。因此，对于血栓，除了需要有效的溶栓治疗外，预防复发也是至关重要的。

纳米马达作为一种新型的载体，可以携带多种药物，穿透生物屏障，从而提高治疗效果。在各种纳米马达中，气泡驱动的纳米马达引起了人们的广泛关注，因为一些气体(如O₂，H₂等)不仅是驱动力的来源，而且具有非常重要的生物学功能。已有研究表明，生理条件下，健康的血管会通过内皮细胞，持续产生低浓度NO，作为生物信使分子来防止血栓形成。受这些特性的启发，中科院长春应化所曲晓刚和任劲松研究团队构建了一种由生物信使驱动的纳米“清道夫”(B@P@C)，用于非药物的溶栓治疗和预防血栓复发。

该纳米“清道夫”的合成过程如图1A示，作者首先合成了空心不对称的聚多巴胺(PDA)纳米粒子，并在其内部运载NO供体(BNN6)，最后在表面修饰了可以靶向血栓部位的多肽(CREKA肽)。由于CREKA肽的修饰，该纳米“清道夫”可以有效地聚集在血栓部位。随后，在近红外光的激活下，PDA将吸收的能量转移给NO供体BNN6，触发NO气泡的释放，进行机械溶栓。同时，NO气泡会推动纳米“清道夫”快速移动，渗透到血栓内部，显著增强了溶栓效果。此外，由于PDA具有较高的光热转换效率，通过光热作用进一步加速了血栓的溶解。另外，释放出的NO具有抗血小板粘附和扩张血管的功能，可以有效避免血栓复发。

图1. 纳米“清道夫”的构建和血栓治疗原理示意图

为了证明该设计的可行性，本研究中首先在体外测试了纳米“清道夫”的光热、光刺激产生NO的性能以及NO驱动的运动能力。实验结果表明，合成的纳米“清道夫”具有的优异的光热转换性能，且可以实现光控的NO释放，进一步推动纳米“清道夫”的快速运动。

图2. 纳米“清道夫”的光热、光触发NO释放性能以及NO驱动的运动能力

随后作者建立了小鼠尾静脉血栓模型，证明了该一氧化氮驱动的纳米“清道夫”可以通过光热和机械的协同增强作用，完成高效的溶栓治疗，并且NO作为一种生物信使分子，有效的避免了血栓复发，实现长期抗血栓的目标。

图3.纳米“清道夫”体内溶栓实验

图4. 纳米“清道夫”防止血栓复发

综上所述，该生物信使推动的纳米“清道夫”成功实现了高效，安全的非药物溶栓，并可以有效预防血栓复发。同时，这将为未来临床上细菌感染、肿瘤等其它疾病的治疗提供新的思路。

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Biological Mediator-Propelled Nanosweeper for Nonpharmaceutical Thrombus Therapy

Qingqing Deng, Lu Zhang, Wei Lv, Xuemeng Liu, Jinsong Ren, and Xiaogang Qu

ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c09939

Publication Date: March 16, 2021

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