Nat Neurosci ：帕金森病的精准神经环路解析——不同症状受到不同苍白球通路的调节

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外侧苍白球（external globus pallidus，GPe）是中央基底神经节核，通过强烈的抑制性输出影响多种下游脑区, 异常的GPe神经元活性与帕金森病人和帕金森动物模型中的运动异常密切相关。

大多数苍白球神经元表达小清蛋白（parvalbumin，PV），调节GPe-PV神经元能够缓解PD中的运动异常；而近期研究显示，一部分GPe神经元调控刺激-行为结果值之间的联系，这引发一个有趣的问题，即是否不同GPe-PV神经元群会特异性调控运动和非运动行为？

作者首先检测了GPe-PV神经元投射模式和投射脑区。通过使用转基因动物和病毒追踪的方法，发现投射到与运动控制相关的黑质网状部（SNr）的GPe-PV神经元（PVGPe-SNr）能够激活基底神经节的多种核团，包括STN和GPi；而投射到与行为灵活性相关的束旁丘脑（parafascicular thalamus，PF）的GPe-PV神经元(PVGPe-PF)仅激活PF，提示PVGPe-SNr 和PVGPe-PF神经元群介导不同神经环路。（图一）

图一 PVGPe-SNr 和PVGPe-PF神经元群介导不同神经环路

考虑到PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元具有不同的连接模式，那么是否PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元可以通过不同的环路来调控不同的行为呢？

作者首先检测了PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 两类神经元对运动活动性的影响。使用在体钙成像的方法，将小鼠以头部固定的方式放在一个圆柱形转轮上，在小鼠运动过程中记录SNr和PF的钙信号。

结果发现，虽然两类神经的活动性都与运动的开始有关，但是PVGPe-SNr的活性的增加出现在运动开始之前，而PVGPe-PF 神经元出现在运动开始之后，表明两类神经元可能对运动有不同的调控。（图二）

 图二 PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元在运动中活性的变化

为了进一步弄清楚PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 两类神经元的活动性与运动之间的关系，在GPe-PV神经元中表达光敏感蛋白oChIEF，在旷场测试中分别使用光刺激SNr或者PF，发现光刺激PVGPe-SNr的轴突明显增加动物的运动活动性，而光刺激PVGPe-PF轴突对运动活动性没有影响。

进一步使用hM4Di-CNO化学遗传的方法来特异失活PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元，结果显示失活PVGPe-SNr 神经元导致运动活动性的显著降低，而失活PVGPe-PF 神经元对运动活动性没有明显影响。（图三）

图三 PVGPe-SNr 神经元调控运动

接下来作者检测了PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 两类神经元对非运动行为反转学习的影响。使用在体钙成像的方法，在条件性依赖的觅食反转任务中分别记录PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元的活动性。结果显示，PVGPe-PF 神经元在实验期间的活性明显高于休息期间的活性，而PVGPe-SNr神经元的活性没有明显变化。

进一步使用光遗传和化学遗传的方法验证PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元在反转学习中的作用，发现光遗传激活PVGPe-PF神经元轴突会显著增加达到反转学习标准的实验次数，而化学抑制PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元不影响反转学习。结果表明，PVGPe-PF 神经元能够负向调节反转学习的能力。（图四）

图四 激活PVGPe-PF神经元破坏反转学习

PD病人表现出的多种行为症状很可能反应了不同神经环路对多巴胺破坏的适应性变化，而GPe-Pv神经元对运动和反转学习的不同调节作用，提示PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元由于多巴胺破坏导致的突触输入输出或者内部特性的适应性改变可能是PD不同行为异常的的原因。

使用光遗传结合体外电生理的方法记录6-OHDA诱导帕金森小鼠模型中PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF神经元的活性。结果显示，SNr神经元的量子样抑制性突触后电位（quantal-like inhibitory post-synaptic currents，qIPSCs）的频率明显降低，但是在PF 神经元中明显升高。而光刺激GPe-PV轴突时，SNr神经元中IPSCs的配对脉冲比（paired-pulse ratios，PPRs）增加，PF神经元的PPRs明显降低。

合在一起，这些结果表明，多巴胺破坏不同的改变突触前神经递质的释放的可能性从而影响PVGPe-SNr和PVGPe-PF神经元的突触输出。（图五）

图五 PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元对多巴胺破坏表现出不同的电生理适应

进一步的，作者检测了是否通过调节PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元会缓解PD的症状。在PD模型鼠中使用光激活PVGPe-SNr 神经元会导致运动活动性的增加，反转运动活动性的异常；而在PD模型鼠中使用化学遗传抑制PVGPe-PF神经元会显著增强轻反转学习的表现，这些结果共同说明了两类神经元分别参与多巴胺破坏诱发的PD中运动和反转学习异常的调节。（图六）

图六 PVGPe-SNr 和 PVGPe-PF 神经元调节多巴胺破坏小鼠中不同的行为异常

本文为理解PD不同行为症状的环路基础提供了思路，为治疗PD提供了更好的策略。 

参考文献

Lilascharoen V, Wang EH, Do N, Pate SC, Tran AN, Yoon CD, Choi JH, Wang XY, Pribiag H, Park YG, Chung K, Lim BK. Divergent pallidal pathways underlying distinct Parkinsonian behavioral deficits. Nat Neurosci. 2021 Apr;24(4):504-515. 

doi: 10.1038/s41593-021-00810-y. Epub 2021 Mar 15. PMID: 33723433.