​【学术前沿】Cell丨系统探索分子伴侣自噬在神经退行疾病中的作用

蛋白异常聚集是细胞衰老、蛋白清除能力退化的标志之一。在神经退行性疾病中，可见神经细胞累积大量无法降解的蛋白。经由溶酶体的自噬过程降解蛋白是细胞清除异常蛋白的主要方式，自噬过程的失能伴随多种神经退行性疾病进展。

分子伴侣自噬（Chaperone mediated Autophagy，CMA）是降解蛋白的一种选择性自噬过程。分子伴侣Hsc70帮助目标蛋白去折叠，经由位于溶酶体膜上的受体蛋白LAMP2A，识别结合蛋白暴露的KFERQ基团，目标蛋白进入溶酶体降解。美国阿尔伯特爱因斯坦医学院Ana Maria Cuero实验室发表研究论文，阐述了CMA在造血干细胞中激活过程的关键调控作用。CMA随着机体衰老活性降低，可通过小分子化合物激活CMA以恢复造血干细胞活性（详见BioArt报道：Nature | 分子伴侣介导自噬: 造血干细胞激活及衰老的关键控制元件）。

近日，Cuero实验室和Gavathiotis实验室以及一作Bourdenx联合在Cell发表了题为：Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome的论文。作者通过蛋白组学等手段系统探索CMA在神经细胞稳态维持及神经退行性疾病中的区别于一般巨自噬的独特作用。论文还通过小分子化合物提高CMA，有效延缓阿兹海默症的进展。

首先，作者在小鼠中进行全身敲除或兴奋神经元条件敲除L2A/LAMP2a的表达。两种小鼠均出现了行为症状，全身敲除和条件敲除的小鼠症状类似。在到达六月龄时，兴奋神经元条件敲除小鼠出现脂褐质和K63泛素化蛋白累积，进一步提示蛋白降解清除出现了问题。

进一步，作者对小鼠的不可溶组份蛋白进行了数量蛋白组学分析，表明在L2A敲除小鼠中聚集了大量不可溶蛋白，其中75%蛋白含有KFERQ亚基。平时易聚集的蛋白，如alpha-syn，tau等，在CMA被抑制后，出现了过饱和状态向不可溶组份迁移。下一步，作者比较了分子伴侣自噬（L2A）和巨自噬（ATG7）分别抑制后的不可溶蛋白组份（下图）。分子伴侣自噬和巨自噬影响了不同途径的蛋白系列。例如CMA阻断后，物质内吞减少，网格蛋白聚集而AP2网格蛋白受体则减少；微丝蛋白动态调控相关蛋白也出现了聚集。

在分子伴侣自噬被抑制后，蛋白降解出现异常，神经元功能受到了影响。作者猜测在神经退行性疾病中，CMA水平下降，进一步影响了神经细胞功能，加速了疾病进展。在致病的hTauP301L过表达小鼠中，作者观察到神经细胞的CMA活性降低。在阿兹海默小鼠模型中，进一步阻断CMA，则病程加快，磷酸化Tau蛋白累积更早出现。蛋白组学分析显示CMA阻断带来不可溶蛋白组份在蛋白数量和质量上更广泛的改变。可以想见，在人类中，衰老过程伴随CMA活性降低，和阿兹海默的其它病变叠加一起，协同出现更严重的后果。

最后，作者利用CMA激活小分子化合物AR7对阿兹海默症小鼠进行的系统治疗，取得了良好的效果，显示CMA活性增加对神经细胞大有裨益。

总结来说，这项研究显示了分子伴侣自噬对神经细胞稳态健康有重要调节作用。成体神经细胞很少分裂更新，清除细胞内有害蛋白聚集，维持功能离不开自噬过程。作者在小鼠中进行条件敲除、功能调节和相关疾病模型的深入研究，阐明了分子伴侣自噬在神经退行性疾病发生发展中的作用，对今后的治疗和药物开发具有重要指导意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048

来源：BioArt

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