Cell Metabolism | 系统性研究长寿的分子基础

原创向日葵 BioArt

撰文 | 向日葵

责编 | 兮

众所周知，许多干预措施可以延长哺乳动物的寿命，包括药物、饮食和基因操作。例如：Rapamycin（雷帕霉素）和17-a-estradiol（雌二醇），CR（饮食卡路里限制）和MR（蛋氨酸限制），GHR（生长激素受体）敲除等条件处理，都会延长寿命【1-3】。然而，目前对寿命控制的分子基础缺乏系统的认识。采用转录组学、代谢组学或表观基因组学的高通量分析已广泛用于评估界定衰老过程的系统效应【4,5】。目前，有些特定延长寿命的干预措施在分子层面上进行了分析，然而，对于个别特定干预措施的研究并不能使我们得出延长寿命的共同模式。

近日，来自美国哈佛医学院的Vadim N. Gladyshev团队在Cell Metabolism上发表了题为：Identification and Application of Gene Expression Signatures Associated with Lifespan Extension的研究成果，研究人员对8种长寿干预的小鼠进行了RNA-seq分析，发现雌性化效应与生长激素调节和雌雄性别相关差异的减少有关。进一步，研究人员将这一分析扩展到17种延长寿命干预措施的公共数据，非常有意思的是，不同种类的干预都会诱导相同的与寿命相关的基因表达变化。不同干预措施都会表现出与延长寿命有关的肝基因特征，包括氧化磷酸化和药物代谢的上调。这些长寿特征的发现可以用来找寻新的延长寿命的干预措施，例如慢性缺氧、KU-0063794和抗坏血酸棕榈酸酯。研究人员还开发了GENtervention，这款app能够可视化基因表达变化与寿命之间的关系。

为了系统性研究控制长寿的分子基础，研究者对78只年轻的成年鼠进行了8种干预来建立不同延长寿命的模型，包括acarbose（阿卡波糖）、17-a-estradiol、Rapamycin、Protandim、饮食卡路里限制 (40%) 、蛋氨酸限制 (0.12%) 、GHR敲除和Pit1敲除 (Snell侏儒小鼠) 。除了蛋氨酸限制在2个月大的C57BL6/J小鼠上进行的，其他所有化合物和饮食处理在4个月大的基因异质性的UM-HET3小鼠上开始干预试验计划研究。然后，研究人员对这些小鼠的肝脏样本进行RNA-seq检测，并用性别和年龄匹配的同一窝出生的鼠作为对照。非常有意思的是，研究人员发现在延长寿命干预措施的作用下，雌性化效应广泛出现。换句话说，雌性特异性基因的表达水平显著升高，雄性特异性基因的表达水平显著降低的现象在延长寿命的干预措施中广泛存在（图1）。

图1：延长寿命干预措施的雌性化效应

有趣的是，通过应用基因集富集分析 (GSEA) ，研究人员发现了不同干预手段共有的分子通路，氧化磷酸化普遍上调，其他共同的上调功能包括TCA循环、核糖体和与年龄相关疾病(帕金森和亨廷顿氏症)相关的基因（图2）。通过转录因子富集分析，研究人员证明不同延长寿命干预措施都会激活与葡萄糖敏感性相关的受体以及甾醇代谢相关转录因子，如糖皮质激素受体NR3C1以及甾醇调节元件结合转录因子SREBP-1。接下来，研究人员通过聚合有关长寿干预措施的公共微阵列数据来扩展他们的数据。整合后的数据集包括来自22个不同来源的17项干预措施和77项对照干预措施，重要的是，研究人员分析的干预措施涵盖了各种类型的长寿干预手段，即饮食、基因(突变和过表达)和药理学。惊奇的是，研究人员观察到不同干预措施的聚合基因表达变化之间存在正Spearman相关性。

图2：不同干预措施表现出相似分子通路水平和转录调控

研究人员进一步的目标是发现基因普遍上调或下调的基因，可以作为一个寿命延长的“必要的”特征和定性预测因素。有意思的是，最显著的普遍上调基因之一是Cth，Cth编码半胱氨酸裂解酶，参与谷胱甘肽的合成和H2S的生成 (图3) 。另外共同上调基因的有Brca1, Gstt2, Gsto1和Gsta4等。为了识别与共同上调和下调基因特征相关的通路，研究人员对变化的基因进行了功能性GSEA分析。最显著的上调功能包括细胞色素P450的药物代谢和NRF2通路激活的谷胱甘肽代谢，以及核糖体、氧化磷酸化、TCA循环和氨基酸代谢。下调功能包括原发性免疫缺陷、RNA聚合酶和tRNA代谢过程。除此之外，一些与年龄相关的疾病，在分子水平的变化与年龄相关，如阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿氏病，在长寿模型里富集，指出了老龄化引起的变化与长寿干预之间的联系。

最后，研究人员证明这些 “长寿特征”可以在基因表达水平上用来预测新的长寿干预措施，例如研究人员预测到慢性缺氧、KU-0063794和抗坏血酸棕榈酸酯会延长寿命。此外，研究人员开发了一个公共可用的app，GENtervention，能够可视化基因表达变化与寿命之间的关系，用来找寻新的延长寿命的干预措施。

图3：特定基因表达变化与干预措施的寿命延长有关

图4：与寿命延长有关的基因表达特征的鉴定与应用

总的来说，通过系统性综合分析现有延长寿命的干预措施及其对小鼠肝脏基因表达的影响，研究者发现一些特定基因表达模式与寿命有关，而与干预类型无关。例如不同干预措施都会表现出与延长寿命有关的特征，包括氧化磷酸化和药物代谢的上调。这些“寿命特征”可以用来预测开发延长寿命的策略。这为以后我们探索延缓衰老，使人类寿命最大化提供了非常有价值的理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.018

制版人：珂

参考文献

1.Harrison, D.E., et al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 2009. 460(7253): p. 392-5.

2.Harrison, D.E., et al., Acarbose, 17-alpha-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell, 2014. 13(2): p. 273-82.

3.Fontana, L., L. Partridge, and V.D. Longo, Extending healthy life span--from yeast to humans. Science, 2010. 328(5976): p. 321-6.

4.Zhou, B., et al., Midlife gene expressions identify modulators of aging through dietary interventions. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(19): p. E1201-9.

5.Fushan, A.A., et al., Gene expression defines natural changes in mammalian lifespan. Aging Cell, 2015. 14(3): p. 352-65.

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