《柳叶刀》子刊：为什么有些HPV感染者更易患宫颈癌？大规模GWAS研究发现，与免疫相关的HLA基因变异与宫颈癌有关丨临床大发现
宫颈癌在全球癌症发病率中排名第三，是发展中国家最常见的妇科癌症，每年全世界约有530000个新发病例和275000个死亡病例[1]。
提到宫颈癌，我们第一时间会想到的应该是HPV和HPV疫苗。
据统计，大约80％的人会感染HPV。早在1980年[2]，德国病毒学家Harold便确立了生殖器HPV感染与宫颈癌的联系，到现在，“持续感染高危类型HPV的与宫颈癌的发生密切相关”已变成一种可科普的科学共识。
好消息是，多数宫颈高危型HPV感染是短暂的，只有小部分发展为宫颈癌。此前有研究表明，与宫颈癌发展相关的主要危险因素包括高危型HPV感染，年龄，吸烟，分娩，使用口服避孕药和饮食等。[3]
除上述因素以外，遗传变异对宫颈癌易感性的影响也一直存在争议。家庭聚集研究和遗传力估计的研究表明，遗传对宫颈癌风险的贡献高达27–36％[4]。
而此前的全基因组关联研究（GWAS）受样本量和浸润性宫颈癌的稀有性的限制，宫颈癌的表型在很大程度上已被癌前疾病所支配，缺乏对癌症的单独分析，且结果并不一致，需要进一步的工作来确定宫颈癌的遗传易感性。
近日，英国伦敦帝国理工学院的Sarah Bowden领衔的研究团队在《柳叶刀》子刊《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项重要研究成果，他们发现PAX8、CLPTM1L和HLA区域的6个独立位点与宫颈上皮内瘤变三级（CIN3）和浸润性宫颈癌有关。
此外，他们还证实了吸烟和性伴侣数量均为宫颈癌的危险因素，而首次怀孕年龄较大则是保护因素。
论文首页截图
Bowden团队的研究样本来自英国生物样本库，共纳入了4005名患有CIN3的女性，764名患有侵袭性宫颈癌的女性，以及145545名对照组女性，年龄均在40-69岁之间。
研究者通过Axiom阵列，对参与者的DNA样本进行了基因分型，排除了不符合研究要求的样本，最终获得了235716个样本以供分析。
研究使用了单变量Logistic回归模型来分析浸润性宫颈癌或CIN3相关的遗传变异，为了更严谨地确定关联性，研究还在独立人群（FinnGen）中验证候选基因的关联。
结果显示，在9600464个测定和预估的单核苷酸多态性（SNP）中，英国生物样本库的PAX8、CLPTM1L和HLA区域的6个独立位点与CIN3和浸润性宫颈癌有关。有三个SNP：PAX8（rs10175462），CLPTM1L（rs27069）和HLA-DQA1（rs9272050）在FinnGen数据得到了重复验证。
其中，HLA-DQA1在针对感染的适应性免疫反应中起着重要作用；CLPTM1L编码跨膜蛋白，与调控细胞生长周期、影响细胞凋亡有关；PAX8也在多种肿瘤致癌过程中发挥调控作用。[5]
试验设计流程图
让咱们再回到宫颈癌的发生机制上看看。
高危型HPV感染子宫颈上皮后，一方面导致各种肿瘤抑制因子沉默，另一方面导致各种肿瘤促进因子异常发挥作用，进而导致宿主基因组改变。多种HPV衍生的致癌因子进入宫颈上皮细胞宿主基因组，引起的不平衡和不稳定性推动了肿瘤的发展[1]。病毒对人类遗传和表观遗传存在影响可见一斑，此外，环境风险因素也在宫颈癌疾病的发展中扮演了重要角色。
为了确定环境风险因素对宫颈癌的影响，研究进行了两样本孟德尔随机化，证实吸烟（OR 2.46）和性伴侣数量（OR 1.95）均为宫颈癌的危险因素，而首次怀孕年龄较大（OR 0.80）则是保护因素。
条件分析的前哨SNP区域图：PAX8（ A），CLPTM1L( B）和HLA（ C和D）与CIN3和浸润性宫颈癌相关
吸烟会抑制细胞介导的免疫反应和体液免疫反应，导致对HPV感染的敏感性增加。尼古丁作为香烟烟雾中的成瘾物质，也被证明是香烟烟雾的主要免疫抑制成分[6]。
女性生殖道面临大量和频繁的抗原暴露，开始性活动后，生殖道需要处理更多来自雄性生殖道的抗原，多性伴侣的性行为不仅容易造成宫颈外伤，也增大感染病原体的概率。值得思考的是，高风险性行为与吸烟可能是HPV感染的混杂因素，有研究发现，吸烟者与多性伴侣的性行为更为普遍[7]。
当研究者们控制了性伴侣数量时，过早首次怀孕的影响不会减弱，表明年轻怀孕对宫颈癌的独立影响，这可能是由于早期子宫颈外伤或早期荷尔蒙变化的机制导致的。
总的来说，这个研究确定了宫颈癌的遗传易感性，补充了宿主对浸润性宫颈癌的易感性及CIN3的分析。
该研究也为PAX8、CLPTM1L和HLA基因在宫颈癌发生中的作用提供了新的证据，联系基因本身功能，不难发现破坏细胞凋亡和免疫功能在宫颈癌发生发展中的重要性。同时，为了便于CIN3和侵袭性宫颈癌的筛查与治疗，我们需要更好地探究病毒对人类基因表型与基因型的影响，
关于SNP位点在HLA的功能作用也需要进一步探究，有助于更好地了解宫颈肿瘤的发病机制及潜在的治疗靶点。
虽然HPV疫苗不好预约，但是我们也可以改变生活习惯，通过减少宫颈癌影响因素来更好的保护自己。女孩子们要少吸烟、避免高风险性行为！
最后，尽管预防宫颈癌的重点在于HPV疫苗的接种，但宫颈癌的早期筛查及对筛查发现的HPV感染、肿瘤前病变和侵袭性宫颈癌的医疗管理还需要完善。
参考文献：
[1]. Lopez MS, Baker ES, Maza M, et al. Cervical cancer prevention and treatment in Latin America. J Surg Oncol. 2017;115(5):615-618. doi:10.1002/jso.24544
[2]. Olusola P, Banerjee HN, Philley JV, Dasgupta S. Human Papilloma Virus-Associated Cervical Cancer and Health Disparities. Cells. 2019;8(6):622. Published 2019 Jun 21. doi:10.3390/cells8060622
[3]. Bowden SJ, Bodinier B, Kalliala I, et al. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. Lancet Oncol. 2021;22(4):548-557. doi:10.1016/S1470-2045(21)00028-0
[4].Leo PJ, Madeleine MM, Wang S, et al. Defining the genetic susceptibility to cervical neoplasia-A genome-wide association study [published correction appears in PLoS Genet. 2018 Mar 1;14 (3):e1007257]. PLoS Genet. 2017;13(8):e1006866. Published 2017 Aug 14. doi:10.1371/journal.pgen.1006866
[5]. López-Urrutia E, Pedroza-Torres A, Fernández-Retana J, et al. PAX8 is transcribed aberrantly in cervical tumors and derived cell lines due to complex gene rearrangements. Int J Oncol. 2016;49(1):371-380. doi:10.3892/ijo.2016.3515
[6]. Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis. 2014;29(8):899-908. doi:10.1007/s00384-014-1922-y
[7]. Zacharis K, Messini CI, Anifandis G, Koukoulis G, Satra M, Daponte A. Human Papilloma Virus (HPV) and Fertilization: A Mini Review. Medicina (Kaunas). 2018;54(4):50. Published 2018 Jul 27. doi:10.3390/medicina54040050
责任编辑丨BioTalker