Nat Med重磅：挑战传统观点，研究发现四种稳定的阿尔兹海默症tau积累的时空表型

研究者收集了2324份tau蛋白正电子发射断层扫描(PET)样本，是目前最大和最多样化的数据集，涵盖了从无症状到轻度认知障碍(MCI)到AD痴呆的全部临床范围，检测和表征AD亚型。用亚型和阶段推理(Subtype and Stage Inference, SuStaIn)模型拟合这些数据。

该模型是一种范式转换计算，将疾病进展建模与传统聚类相结合，只需要横断面数据集，自动检测多个时空轨迹，并为个性化推断提供概率信息和识别疾病进展阶段的人群亚型。此外，研究者使用不同PET放射性示踪剂，获得连续的tau PET纵向队列数据验证了tau蛋白进展模式。

皮层tau与皮层萎缩共定位可预测未来是否发生神经退化性改变，在特定脑区出现tau蛋白缠结导致认知损伤。Tau蛋白缠结被认为是一种典型的皮质扩散模式，已被正式纳入Braak分期系统。

Braak分期的六个阶段，即描述了tau缠结首先出现在内嗅皮层的皮质区域，经过内侧和基底颞叶，随后扩散到新皮层相关区域，最后进入单峰感运动皮层。它可以很好地描述tau蛋白在种群水平上的传播，但不能解释个体水平上的系统变异性，并且通过尸体解剖脑组织的病理染色才能获得。

现在，可通过PET，可直接检测人体内大脑tau蛋白水平。tau扩散模式的变化预示着不同的潜在神经生物学改变，而不同亚型的患者，其认知能力下降程度和发生率不同，这可能影响临床试验和疗效。

研究者用flortaucipir PET 收集了1667份初始样本图像，跨越5个独立的队列。共有1143人被确定为认知正常(CN) (n = 707) 、Aβ + MCI(n = 223)或Aβ + AD痴呆(n = 213)，并作为后续分析的样本。

AD的时空亚类

研究者将SuStaIn算法应用于1143张flortaucipir （tau）PET图像，提取出不同的tau扩散时空轨迹。通过交叉验证，确定了四种具有代表性的亚型扩散模式，即S1: 边缘优势表型，S2: 顶叶显性和内侧颞叶（MTL）隐性的表型， S3:后枕颞叶表型，S4: 侧颞叶表型。

这些差异提示tau PET，与之前研究中发现的特定大脑区域(如海马、语回和岛叶)病理顺序不一致性，这些区域在不同亚型中表现出不同的结合模式。

 图1 tau蛋白进展的时空亚型

AD亚型的稳定性

每个亚型的早期阶段可能重叠，或者很难区分测量误差。为进一步排除SuStaIn划分的亚型不是由于区域性伪时间锚定相关的人为因素导致，研究者使用RO948 tau PET示踪剂重复扫描了469份单个样本，发现3种亚型与之前检测的亚型非常相似，而S4:外侧颞叶表型总体上具有一致的模式，但偏(右)侧性倾向较高。这与样本量较小有关，与不同的放射性示踪剂无关。

 图2 亚型稳定性:AD时空亚型在另一个队列中使用不同的PET示踪剂重复

四种亚型的临床特征

研究者比较了四种亚型与tau^-S0组之间的人口统计学、认知和遗传(即APOE4状态)变量，发现四种亚型的个体都表现出更低的简易精神状态检查(MMSE)和记忆评分。除S2 (MTL-sparing)外，所有亚型个体更可能是APOE4携带者，除S4(外侧颞部)外的所有亚型个体更可能是女性。

与的tau^-S0个体相比，S1和S3年龄较大，S2执行功能较差，S2和S3视觉空间功能较差，S4语言得分较差。每个个体都被分配到一个阶段，沿着他们各自的亚型轨迹。与预期的一样，持续阶段的增加与MMSE测量的更差的整体认知相关，这种关系在所有亚型中都是一致的。 

图3 AD亚型进展

AD亚型的认知预后

AD亚型随时间的稳定性和进展

SuStaIn使用横断面数据推断tau的纵向扩散模式，因此评估纵向数据与模型的拟合程度较为重要。对519人进行了flortaucipir PET扫描的随访(平均随访时间1.42年)，发现88.5%的个体在基线和随访时表现出相同的亚型。

接下来，研究了每个亚型的维持阶段如何随时间变化，观察到SuStaIn阶段每年都有显著增加（平均Δ/年=0.8,t(148)=6.54）；不同亚型的平均年变化率差异显著。

使用网络扩散模型来检验不同亚型的特异性tau蛋白传播，发现内嗅皮层中心为S1 (limbic)亚型，颞中回为S2 (MTL-sparing)，梭状回为S3(posterior)和颞下回为S4 (L Temporal) 最佳拟合模型。

追踪最佳拟合脑区在疾病后期阶段的变化，可能反应不同脑区参与疾病进展的二次播种。表明，不同亚型的tau扩散模式可能是由不同颞叶网络的脆弱性或选择性传播所驱动的。

 图4 应用流行传播模型确定特异性亚型皮质边缘回路脆弱性

研究者发现，tau传播的空间模式似乎是根据年龄和基因型等因素，在至少四种原型上发生变化。包含多个时空模式的数据驱动模型，用四边形轴表示AD的异质性可以更好地描述tau蛋白的皮层级联病理。

 图5  AD中tau病理扩散变异的理论模型

该研究描述了四种不同但稳定的AD tau积累的时空表型，具有不同的临床特征和纵向结局，它们的tau模式类似于不同的颞叶网络。表明存在几种AD亚型，而且其个体差异会因更年轻的发病年龄而加剧。今后的研究应设法证实这些亚型的存在和时间演变，并确定可能影响其表达的遗传、细胞和发育因素。

编译作者：香蕉牛奶 (Brainnews创作团队) 

校审： Simon (Brainnews编辑部)

brainnews神内神外

● 关注神内神外前沿资讯

添加管理员微信号brainnews009

加入全国神内神外研究者家园

与1400多名研究者一起交流学习