SARS-CoV-2快速适应老年BALB/c小鼠并诱发肺炎
新冠病毒全球流行态势依然严峻，截止2021年5月14日，新冠病毒感染人数已接近1亿5千万，死亡人数可达316多万。病毒仍然不断变异，无法预期传播终点。与2002年至2003年的SARS爆发类似，COVID-19的严重程度与年龄及基础疾病正相关，尽管严重疾病的发展不仅限于这些高风险人群。大量研究显示，老年人群对SARS-CoV-2的易感性明显增加。这提示，老年小鼠可能也比年轻小鼠更易感染SARS-CoV-2。
近日，华中农业大学金梅林团队，发现12个月龄的BALB/c小鼠可以感染SARS-CoV-2，同时加速SARS-CoV-2适应性突变和高水平复制。相关研究成果以“SARS-CoV-2 Rapidly Adapts in Aged BALB/c Mice and Induces Typical Pneumonia”为题发表在国际期刊Journal of virology上。
由于SARS-CoV-2对普通BALB/c小鼠不敏感，因此研究者首先比较了不同年龄段(6-8周龄，8月龄，10月龄，12月龄)小鼠对SARS-CoV-2的易感性，结果发现，青年小鼠（6-8周龄）不能感染，而老年BALB/c小鼠（12月龄）可以感染SARS-CoV-2。老年BALB/c小鼠感染病毒5天后还可以检测到病毒，7天后病毒被清除检测不到病毒。同时组织病理分析发现老年鼠感染SARS-CoV-2后肺脏出现了典型的病变。研究人员进一步从感染病毒的老龄鼠肺脏中分离了病毒，经过高通量测序后发现，SARS-CoV-2的RBD结构域在小鼠体内迅速发生突变Q498H（将此毒株命名为LG）。同源建模发现LG株的RBD结构域与鼠源的ACE2亲和力增强。
基于上述结果，研究者将RBD发生突变的病毒株（LG株）再次接种了老年的BALB/c小鼠和青年BALB/c小鼠，结果发现LG毒株可以在年老的BALB/c小鼠和年轻的BALB/c小鼠中有效增殖。同时，老年小鼠的体重略有减轻，但青年鼠的体重没有明显变化。病理学检测，老年BALB/c小鼠的肺部病变很明显，而年轻小鼠则没有，只有少量的淋巴细胞渗出。这进一步表明，老年BALB/c小鼠可以加速SARS-CoV-2适应性突变。
最后研究者提出了一个机制：SARS-CoV-2通过小鼠的气管和细支气管到达肺泡。在此过程中，SARS-CoV-2主要与气管上皮细胞，细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞接触。这些细胞通过未知或非特异性机制将SARS-CoV-2病毒颗粒吞入细胞。如果这些细胞来自老年的BALB/c小鼠，由于其免疫功能减弱，不能有效抑制SARS-CoV-2的增殖，因此SARS-CoV-2具有更高的适应性突变机率。适应性突变的病毒有效繁殖，在年老的BALB/c小鼠中引起肺部病变。然而，如果这些细胞来自青年BALB/c小鼠，其具有最佳的免疫功能，可以有效抑制SARS-CoV-2的增殖，因此SARS-CoV-2无法增殖。
因此，老年BALB/c小鼠及突变病毒LG株可用于研究老年人对SARS-CoV-2易感性及致病性的分子机制提供模型。
华中农业大学博士后张宇飞与在读博士黄坤为该论文第一作者，金梅林教授为该论文通讯作者。这项工作得到了2020年华中农业大学自主科技创新基金的支持（2662020PY002）。
文章链接：https://jvi.asm.org/content/95/11/e02477-20.long
编辑：Naomi