JACS：铁催化的π键α-C-H官能团化：炔烃和烯烃的催化羟基烷基化

原创 Baran小迷弟 CBG资讯

利用丰富的试剂和可持续的催化剂开发碳氢化合物的官能团化新方法是有机合成的重要目标。据报道，高价铁已用于催化C-H键的O-/N-官能团化，但该方法很少用于构建C-C键（Scheme 1A）。最近，通过螯合导向基团或1,5-氢转移促进的金属化使得铁催化的C-H键与有机金属试剂之间的氧化偶联成为可能。尽管这种方法可以引入通用的碳基片段，但需要有良好的反应性才能实现导向基团作用（Scheme 1B）。目前，在不存在任何导向基团的情况下，通过催化C-H官能团化构建C-C键仍充满挑战。非活化C-H键的官能团化策略通常涉及氢原子（H•）或H^-等价物的除去。作为替代方案，可以考虑通过去除质子（H⁺）进行C-H键断裂，产生的有机金属络合物相当于金属稳定的炔丙基阴离子，再与亲电试剂反应得到α-官能团化产物（Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

目前，已有在烯丙位引入官能团的反应，但C-C键的分子间构建仍充满挑战。此外，在C-C三键不同时转化的情况下，炔烃炔丙位的官能团化仍难以实现。分子间反应通常需要在炔烃或其配偶体上引入导向或活化基团或者依赖于自由基化学，但其区域选择性会受到影响。由于炔丙基C-H键的酸度较高，氢作为质子而非氢化或氢原子离去的C-H键官能团化特别适合内式炔烃的炔丙基官能团化。Rosenblum课题组对Fp(η²-烯烃)⁺络合物的研究表明，配位导致烯丙位的酸度急剧增加（pK_a ~43→<10，Scheme 1D）。此外，去质子化形成的中性σ-烯丙基铁络合物与一系列碳/杂原子亲电试剂反应得到烯烃的α-官能团化产物（Scheme 1E）。虽然对源自炔烃的FpR络合物的化学研究尚不足够，但化学计量反应模式为内式炔烃进行官能团化的催化体系的开发提供了可能。除了寻找合适的环戊二烯基配体外，还需要选择适当的Lewis酸来活化醛和碱夺取炔烃质子。近日，美国匹兹堡大学Wang Yi-Ming课题组开发了一种简单的催化方法用于醛和内式炔烃偶联合成高烯丙醇产物，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b11716）。

首先，作者以1-苯基-1-丙炔（1a）和4-溴苯甲醛（2a）作为模型底物对反应进行了初步探索（Table 1）。作者通过条件筛选发现，以2,2,6,6-四甲基哌啶（TMPH）为胺碱和[Fp*(thf)]⁺BF₄^-（Fp*=(C₅Me₅)Fe(CO)₂⁺）作为铁阳离子的预催化剂时，效果最佳。对照实验表明，铁络合物、Lewis酸和碱对反应不可或缺。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了催化剂体系对两种偶联配偶体的适用性（Table 2，上部）。从弱富电子到强缺电子的芳基醛均能用作偶联配偶体。该反应可以耐受2,6-取代底物，也可以耐受二芳基酮、酯、二氟乙缩醛、频哪醇酯和磺酰胺。不能烯醇化的烷基醛、富电子杂芳基醛以及简单或环状α,β-不饱和醛也可以用作醛偶联配偶体。对于反应性较低的起始原料，加入Zn(NTf₂)₂可以提高收率。紧接着，作者评估了炔烃的适用范围（Table 2，下部）。从弱富电子到缺电子的芳基甲基乙炔以及高级芳基烷基乙炔均可以进行偶联，但非对映选择性较差。此外，该催化体系还适用于源自胆固醇和生育酚的复杂骨架。在较高的催化剂负载量下，某些受阻的二烷基乙炔也可以参与反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者考察了反应对烯烃底物的实用性（Table 3）。所有末端烯烃底物均能进行烯丙基官能团化得到相应的高烯丙醇产物，即使非活化的烯烃也进行偶联得到相应产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明该方法的实用性，作者对其中两种产物（3aa，3ak）通过文献方法进行衍生化，得到几种衍生物（Scheme 3），包括四取代的三氟甲基烯烃、四氢呋喃衍生物和两种链烯基醇。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了如下催化循环（Scheme 4）：首先，胺碱捕获炔烃铁π-络合物阳离子I（Cp^R＝取代的环戊二烯基）的炔丙基质子得到中性烯丙基铁σ-络合物II。随后，II亲电加成得到炔烃-铁络合物阳离子III，其再与炔烃进行配体交换释放出偶联产物并完成催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证实上述催化循环假设，作者研究了每个催化步骤（Scheme 5）。首先，作者研究了Fp*-炔烃络合物1k-I（[Cp*Fe(CO)₂(alkyne)]⁺[BF₄]^–）的化学计量反应性；接下来，用Et₃N处理Fp*-炔烃络合物1k-I得到σ-烯丙基铁络合物1k-II；最后，在BF₃·Et₂O存在下，1k-II与醛2a反应得到产物3ka。此外，上述每种催化中间体都可以通过光谱得到鉴定。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：Wang Yi-Ming课题组开发了一种铁催化的炔丙基和烯丙基C-H键的官能团化方法，用于合成一系列不饱和醇偶联产物，为炔丙基和烯丙基C-H键的官能团化新策略开辟了新途径。

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●JACS：基于(-)-Mitrephorone B的生源启发通过后期C-H氧化合成(-)-Mitrephorone A

●JACS：德国马普所Tobias Ritter课题组通过C-H氧化合成苄醇
●Angew：东京大学Masayuki Inoue课题组完成Talatisamine的全合成

●JACS：董广彬课题组实现了钌催化的非张力C(Aryl)-C(Aryl)键的还原裂解

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