【学术前沿】“桃园三结义”助力Cell-in-Cell结构形成 — 附孙强课题组招聘信息

Cell-in-cell structures（CICs）是指一个或多个细胞存在于另一个细胞内的细胞叠套结构（图1），该现象早在一个多世纪前就被报道，但直至近年来研究者们才发现其在多种生物学过程中的关键作用。CICs在多种细胞生物学过程中扮演重要角色，包括肿瘤进化、基因组稳定性维持、免疫稳态、病毒传播致病和胚胎发育等。

图1. Cell-in-cell structures

研究显示，CICs形成后可以通过多种方式导致内部细胞死亡，例如Entosis、Emperitosis和Cannibalism等。不同于以往我们所熟知的凋亡、自噬以及坏死等死亡方式，由CICs介导的内部细胞死亡依赖于外面细胞的存在，是一种非自主性（non-autonomous）的细胞死亡，因此被定义为第四类细胞死亡方式（图1）。近年来，关于Entosis及其CICs形成的分子机制取得了一系列突破性进展。

近日，北京生物工程研究所孙强研究员团队在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)上发表了题为“Molecular mechanisms underlying cell-in-cell formation: core machineries and beyond”的观点文章，总结了CICs的生物学作用及其所介导的胞内死亡机制的研究进展，重点讨论了CICs形成中的三大核心元件及其调节因子，并展望了CICs未来的研究方向【1】。

Entosis的形成主要包括起始、内化和闭合三个阶段。其中，前两个阶段研究的比较清楚，闭合阶段鲜有报道。目前研究显示，有四个因素可触发CICs的起始：脱离细胞外基质（如细胞的悬浮培养）、葡萄糖饥饿、异常有丝分裂（如有丝分裂阻滞）和合胞体产生（如病毒感染）。其中，有丝分裂异常和合胞体产生是最近刚被解析的触发机制。一方面对于正常上皮细胞来说，分裂异常所产生的非整倍体子代细胞能够在p53信号通路的介导下钻入相邻细胞触发CICs形成，进而被清除以维持上皮细胞基因组稳定性【2】。另一方面，一些病毒（如SARS-CoV-2）感染可以快速诱导宿主细胞合胞体的产生，进而触发淋巴细胞内化形成CICs并将其清除【3】。

一旦CICs开始启动，细胞内化过程受到三大元件驱动完成，包括：肌球蛋白、粘附连接和着力环；同时，多种调节分子可以通过这三个核心元件调控CICs的形成过程（图2）。

除以上核心元件外，最近也有研究报道了一系列通过靶向核心元件来调节CICs形成的因子，这些因子根据分子的亚细胞定位可分为胞外、胞膜和胞内三类，如IL8、PCDH7、小G蛋白家族和细胞周期调节因子等。

此外，开发具有潜在治疗作用的工程化CICs将是未来研究的另一个方向。

北京生物工程研究所助理研究员牛祖彪、中山大学附属第一医院助理研究员何美芳为该观点文章的共同作者。北京生物工程研究所孙强研究员为通讯作者。

参考文献（近两年由孙强课题组发表）：

[1] Molecular mechanisms underlying cell-in-cell formation: core machineries and beyond, J. Mol. Cell Biol. (2021).

[2] p53-dependent elimination of aneuploid mitotic offspring by entosis, Cell Death Differ. (2021).

[3] SARS-CoV-2 spike protein dictates syncytium-mediated lymphocyte elimination, Cell Death Differ. (2021).

[4] Mechanical Ring Interfaces between Adherens Junction and Contractile Actomyosin to Coordinate Entotic Cell-in-Cell Formation, Cell Reports (2020).

来源：JMCB科学前沿