王振家Science Advances：纳米药物体内靶向中性粒白细胞治疗脓毒症及脑损伤

第一作者：张灿阳博士

通讯作者：王振家教授

通讯单位：华盛顿州立大学（Washington State University）

研究亮点：

1. 制备了基于白蛋白（BSA）的pH-敏感前药纳米颗粒

2. 前药纳米颗粒可识别并靶向激活的中性粒白细胞（neutrophil），释放抗癌药物，引起其细胞凋亡

3. 前药纳米颗粒不会破坏人体正常免疫系统，特别是中性粒白细胞的再生

摘要：在人体免疫过程中，激活的中性粒白细胞可能会引起过度免疫反应从而导致各种炎症疾病的发生，因此研究人员开发了一种纳米颗粒，使其能识别激活的中性粒白细胞，并靶向递送药物引起细胞凋亡，从而避免中性粒白细胞的贴壁和富集等引起的炎症疾病。同时，该项技术具有良好的靶向性，不会引起其他细胞凋亡或者破坏免疫系统的正常工作，且无毒副作用。

研究背景：

中性粒白细胞产生于骨髓，占人体白细胞的70%，构成人体免疫系统的第一道防线。通常情况下，中性粒白细胞存在于血液循环系统中，其存活时间为8-20小时，之后会返回骨髓中凋亡，整个过程即细胞的程序死亡，有利于维持人体免疫系统的平衡。但是，当受到刺激后（细菌、病毒等入侵外源刺激或其他创伤），中性粒白细胞会被激活，其数量和血液循环时间增长，使其入侵并在健康组织处富集，最终导致炎症及引起并发症，严重时可以导致死亡，也就是说在人体免疫过程中，激活的中性粒白细胞可能会引起过度免疫反应从而导致各种炎症疾病的发生，比如脓毒症和脑中风。

拟解决的问题：

如何调控中性粒白细胞的程序死亡或控制其凋亡，避免其在组织处的大量富集所导致的系列炎症是本课题的主要研究内容。

成果简介：

有鉴于此，华盛顿州立大学Zhenjia Wang课题组开发了一种基于纳米颗粒的新型治疗方法，调控中性粒白细胞凋亡，有望应用于与炎症相关疾病的治疗，包括脓毒症，中风，类风湿性关节炎，急性肺损伤和动脉粥样硬化。

要点1 证明激活的中性粒白细胞表面特异性高表达Fc-γ蛋白

要点2 设计并制备了基于抗癌药物和白蛋白的刺激-响应型纳米药物

要点3 体内靶向激活的中性粒白细胞，并能有效引起其凋亡

要点3 所开发的纳米药物不会损伤中性粒白细胞的再次产生，避免副作用

1） 研究出发点

当人体受到外源病原体入侵、病变（肿瘤）或者创伤时，人体内的中性粒白细胞会被激活，通过自身形变穿过血管屏障，在病灶部位大量富集，而中性粒白细胞的存活时间一般为8-20小时，死亡后，中性粒白细胞会释放大量的炎症引起，引起炎症。此外，在人体免疫反应过程中，中性粒白细胞无法分别敌友，在释放多种有毒蛋白攻击细菌等入侵病原的同时，也杀伤了健康的人体细胞、组织和器官，引起诸多与炎症相关的疾病。因此，我们可以通过调控中性粒白细胞生理功能，避免其在组织部位的富集，从而避免炎症等疾病。

2） 研究过程中遇到的困难和解决办法

首先，研究人员通过体内实验证明激活的中性粒白细胞表面高表达Fc-γ蛋白，而静默的中性粒白细胞则不会高表达，因此将Fc-γ蛋白作为特异性受体。然后，研究人员将抗癌药物（有效引起细胞凋亡）阿霉素通过pH敏感键链接在白蛋白（BSA）上，制备前药分子，通过组装方式制备纳米颗粒（Nat. Nanotechnol. 9, 204–210 (2014).），所得到的纳米药物颗粒能靶向识别激活的中性粒白细胞，当到达激活的中性粒白细胞时，受到低pH的刺激，释放抗癌药物，引起中性粒白细胞凋亡，避免其在组织部位的富集。最后，研究人员采用脓毒症模型和脑中风模型，系统研究了所来发的纳米药物的治疗效果，同时证明了所治愈的小鼠受到刺激后仍能表现出正常的免疫反应。

3）研究结论

研究人员开发了一种基于抗癌药物和白蛋白的无毒副作用的纳米药物，其能在体内有效靶向激活的中性粒白细胞，并受到pH的刺激后释放抗癌药物，引起中性粒白细胞的凋亡，阻止其在组织部位富集，从而避免诸多炎症疾病的发生。

小结：

该研究工作开发了一种体内靶向激活中性粒白细胞的纳米药物，并能有效调控其凋亡，有效治疗中性粒白细胞相关的炎症，并避免副作用的产生，为多种炎症疾病的治疗提供了新思路。

参考文献：

Zhang et al. Nanoparticle-induced neutrophil apoptosis increases survival in sepsis and alleviates neurological damage in stroke. Science Advances, 2019, 5, eaax7964.

https://advances.sciencemag.org/content/5/11/eaax7964.abstract

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