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▲第一作者：薛一斌
通讯作者：董广彬
通讯单位：University of Chicago (芝加哥大学)
论文DOI：10.1021/jacs.1c04335
近日，芝加哥大学化学学院董广彬教授课题组成功使用“C-C/C-H”策略实现了萜类天然产物penicibilaenes A和B的首次高效全合成。这一成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。萜类及其衍生物广泛存在于药物，农药以及香料中。由于其复杂的骨架结构和突出的生物活性，萜类化合物的合成一直是有机合成化学的难点和热点之一。近年来，基于“切断-重组”（“cut-and-sew”）策略的环化反应，即过渡金属催化的环酮C-C键活化串联2π单元（烯，炔，亚胺等）插入反应，受到广泛关注，并应用于高效构建多种复杂桥环与并环体系。C-C键活化反应产物中的羰基官能团还能进一步介导位点选择性的C-H键官能团化。因此，作者设计了一种新型 “C-C/C-H”策略用于萜类合成，即首先使用C-C键活化反应构建分子核心骨架，之后使用酮导向或介导的C-H键官能团化引入合适的取代基（图1B）。使用“切断-重组”（“cut-and-sew”）策略快速构建桥环与并环骨架；使用去饱和接力（desaturation relay）策略以高选择性引入合适的官能团。以上两种策略相结合高效合成萜类天然产物。Penicibilaenes A和B从海洋真菌Penicillium bilaiae MA-267中分离得到。生物活性测试发现其具有良好的抗菌（XX, 植物致病菌）活性。分子结构上，Penicibilaenes A与B具有独特的三环[6.3.1.01,5]十二烷骨架，包含一个[3.3.1]桥环以及一个[4.3.0]并环结构。分子中具有五个连续的手性中心，其中一个为全碳季碳中心。根据penicibilaenes A与B的结构特征，作者做出了以下的逆合成分析（图2）：天然产物中C13位的甲基可以通过去饱和（dasaturation）的β官能团化引入，从而逆推至化合物3。C4位的氧官能团可以通过类似的β官能化方法引入，进而逆推至化合物4。化合物4则可通过水解脱羧回溯至化合物5。化合物5中的核心骨架可由化合物6的“切断-重组”环化反应构建。最终，化合物6可由铜介导的三组分偶联反应高效制备，逆推至商业可得的原料化合物7，8，9。合成起始于“切断-重组”反应前体化合物6的制备（图3）。使用DIBAL-H还原化合物8随后溴化可得化合物10。其间，化合物7经由Hunsdiecker反应和缩酮保护可得化合物11。化合物10，11与化合物9通过铜介导的三组分偶联反应可以一步制备化合物6。随后作者对“切断-重组”反应进行了优化（表1）。作者发现路易斯酸对该反应具有显著的促进作用，使用Zn(OTf)2作为路易斯酸可以得到20%的目标产物。降低氨基吡啶导向基的当量同时延长反应时间可以进一步提升产率至34%。随后，作者对导向基中的取代基效应进行了探究。增加导向基中3位取代基的位阻将进一步提升产率。最终，将溶剂换为甲苯并加入大位阻有机碱，可以以42%产率克级别制备化合物5。“切断-重组”反应实现了天然产物中A,B环的一步构建，包括全碳季碳中心。化合物5中的酯基可以经由水解-脱羧反应除去（图4）。化合物14可以经过三步（烯醇化/硒化/氧化消除）反应从化合物4合成。也可以使用Shahl教授发展的α,β-脱氢反应可以实现高效的一步制备。随后共轭加成硼化与氧化可以在C4位引入羟基。使用LaCl3与MeMgBr条件，化合物15可以非对映选择性地甲基化得到二醇化合物16。随后使用IBX氧化和Mukaiyama脱氢反应成功制备了化合物17。紧接着，铜介导的共轭加成反应可以非对映选择性地生成目标化合物18。最后，羟基导向的顺式还原完成了天然产物penicibilaene A的全合成。同时，对二级醇的选择性乙酰化反应成功实现了penicibilaene B的全合成。▲图4. Penicibilaene A与B的合成。
董广彬课题组通过新颖的“C-C/C-H”策略，以13/14步反应实现了penicibilaene A和B的首次全合成。该合成使用了环丁酮的C-C键活化反应高效构建三环骨架，以及使用两次去饱和接力策略将β-C-H键转化为合适的官能团。这一“C-C/C-H”策略在萜类合成方面具有更广阔的应用前景。更多科研作图、软件使用、表征分析、SCI 写作、名师介绍等干货知识请进入后台自主查询。 科研绘图交流群，请添加微信：17857127498写作/表征交流群，请添加微信：xueshan199