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全碳四取代的烯烃广泛存在于很多具有重要生理活性的天然产物、药物分子和有机材料中（下图），但其制备却极具挑战，尤其是对于不对称四取代烯烃。传统的合成策略需要繁琐的多步操作，效率不高。相比于传统的单步顺序反应构建不同的化学键直到合成目标分子的有机反应，多米诺（Domino）反应可以将多种反应物在一个反应体系和相同的催化环境当中持续反应进而一次性构建多个化学键，对降低合成成本、减少废弃物排放有着重要意义。对于全碳四取代不对称烯烃的合成而言，目前较为先进的方法是Hayashi等人发展的炔烃碳金属化法，即格氏试剂、炔烃和芳基卤代物在NiCl2催化下发生三组分反应（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9）。但该反应底物范围有限，区域选择性和立体选择性也不佳。因此，开发更为实用的多米诺反应具有现实意义。![]()
含有全碳四取代不对称烯烃的天然产物。图片来源：Nat. Chem.
20世纪90年代，Catellani及其研究团队报道了一个钯和降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的多米诺反应来制备多取代芳烃（Catellani反应；Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 119），这引起了有机化学家们的广泛关注。该反应通过五元钯环中间体（ANP），可以在卤素邻位引入亲电试剂（下图），接着在原位通过Mizoroki-Heck反应、Suzuki-Miyaura反应、Buchwald-Hartwig反应等实现芳烃的双官能团化。然而，想要将该反应平移到卤代烯烃或烯基三氟甲磺酸酯上却并非易事。主要有以下几个方面原因：（一）普通烯烃的双键具有一定的活性，可在氧化加成后通过3-exo-trig环化形成环丙烷；（二）如果烯丙位存在β-H，更容易通过β-H消除使环丙烷化过程不可逆；（三）当邻位无取代基时NBE解离困难；（四）Catellani反应多用碘代物，而简单易得的烯基溴代物和烯基三氟甲磺酸酯的反应性则较差。因此，无怪乎Catellani本人早在上个世纪80年代就发现烯基溴在标准的Catellani反应条件下只能得到环丙烷化副产物。此后，这方面进展不大，最近的例子还是Lautens和Yamamoto等人对于尿嘧啶或2-喹诺酮类碘代物的Catellani反应（Org. Lett., 2006, 8, 2043; Chem. Sci., 2018, 9, 1191），但这些底物实际上仍具有部分芳香性。![]()
经典的芳烃及烯烃Catellani反应。图片来源：Nat. Chem.近日，芝加哥大学董广斌教授及其研究团队发展了烯基Catellani反应制备全碳四取代不对称烯烃。深入分析反应机理（下图），作者认为在烯烃Catellani反应中有两个步骤都可能涉及环丙烷的形成：一是在NBE迁移插入到烯基钯物种后，若随后的C-H键金属化过程慢于烷基对双键的迁移插入，则会发生3-exo-trig环丙烷化；二是当C2位被亲电试剂（E-X）捕获后，若NBE的解离（通过β-C消除）不够快，也会发生3-exo-trig环丙烷化。因此，采用合适的方法抑制3-exo-trig环丙烷化或者促进C-H键金属化和NBE的解离是烯烃卤代物成功实现Catellani催化循环的关键。此外，取代的NBE或许可以通过其位阻效应阻止烷基的迁移插入，同时促进β-C的消除从而抑制环丙烷化的发生，经过优化发现C2位引入N-甲基甲酰基的NBE（N11）最终能实现烯基卤代物和烯基三氟甲磺酸酯的Catellani反应，且官能团兼容性较好。相关成果发表在近期的Nature Chemistry 上。![]()
董广斌教授及烯烃卤代物/三氟甲磺酸酯的Catellani反应。图片来源：芝加哥大学官网和Nat. Chem.
首先，研究人员以烯烃溴代物1a的邻位烷基化-原位Heck反应为模板反应进行反应条件的优化（下图）。同预料的一样，他们发现普通的NBE N1和远端（C5位）修饰的N2只能得到环丙烷化的副产物4a'，C1或C7位取代的NBE（N3和N4）在一定程度上抑制了环丙烷化，但是仍然没有得到目标产物，而C2位取代的NBE（N5-N18）则能显著抑制环丙烷化的发生。当C2位上的取代基为氰基（N5）、三氟甲基（N6）和甲基酮（N7）时，会生成直接Heck偶联的副反应4a''。经过一系列条件优化，最终发现C2位取代基需要恰当的位阻效应（最优为N11），既不能太小（如N5）也不能太大（如N14），否则会发生不利的直接Heck反应。另一方面，研究人员对烯基三氟甲磺酸酯（5a）的Catellani反应进行了条件优化，通过筛选各种膦配体、溶剂、碱、添加剂及温度后，最终确定反应的最优条件为Pd(cod)Cl2（10 mol%）、N11（50 mol%）、Ph-DavePhos（L1, 10 mol%）、 5-CF3-2-吡啶醇（20 mol%）、Cs2CO3（3.0 equiv.）、1,4-dioxane以及100 ℃下反应16 h。此外，对照实验表明当反应体系中不加钯催化剂、膦配体或N11时，反应不能进行。![]()
在优化的反应条件下，研究人员首先对烯烃的底物范围进行考察（下图），发现除了丙烯酸甲酯外，其他Michael受体如丙烯酸叔丁酯（4b）、N,N-二甲基丙烯酰胺（4c）、乙基乙烯酮（4d）、N-叔丁基丙烯酰胺（4e）以及相对不缺电子的芳基烯烃（4f、4g）都能顺利发生Catellani反应。其次，烷基底物也有很好的官能团兼容性，比如硅醚、氰基、酯基、氯取代的碘代烷烃，甚至比较温和的亲电试剂苯基三甲基铵盐（2o'）也能进行该转化。然而，空间位阻较大的异丁基碘化物（4n）则降低了反应收率，仲烷基碘化物则没有反应性，这可能是由于烯基-ANP物种在空间上比较拥挤。另外，烯基三氟甲磺酸酯或烯基溴底物也可以兼容酯基、三氟甲基、苄氧基、噻吩、吡咯、缩酮、Boc保护的胺等官能团。对于苯并稠合的乙烯基三氟甲磺酸酯底物（4x-4z），反应的收率更高，这可能是由于邻位取代基的存在更利于NBE的离去。同时无论是环状烯烃还是链状烯烃衍生物都能实现该转化（4p-4ao）。更值得一提的是，该反应还具有很好的普适性，比如除了在C1位（原位）实现Heck偶联外，还能进行Suzuki偶联（7a和7b）、氢化（7c）、分子内邻位烷基化-原位氧化还原Heck环化串联反应（7d和7e）以及C2位芳基化反应（9a-9c）。![]()
在机理方面，研究人员首先对各个反应物、催化剂和配体的反应动力学进行研究（下图a），发现该反应对[Pd/L1]是一级相关动力学，而对[5a]、[2a]、[3a]和[N11]是零级相关，这表明5a的氧化加成、N11的迁移插入、2a与环钯中间体ANP的偶联以及对丙烯酸酯3a的迁移插入都不是决速步（turnover-limiting step）。有趣的是，当降低N11的载量时，直接Heck偶联副产物4a''的产率明显增加，表明对N11的迁移插入是预平衡步骤，即发生在决速步之前。那根据机理推断，只剩下ANP形成的那一步了。然后，研究人员通过两个动力学同位素实验（下图b），发现5a和5a-d3的动力学同位素效应（KIE）为1.5，与两者1:1混合的KIE（1.6）一致，这表明C-H键断裂只是部分决速步，而在此之前或之后还存在某个决定转化速率的关键步骤。
有趣的是，当用配体L1或L2进行机理研究时，研究人员观察到环化的氧化磷芴10的产生（下图c），可能是发生连续的C-H键和C-P键活化使配体L2转变为磷芴L7同时伴随副产物11的生成。进一步，作者猜测可能L7才是反应的“真正”配体，而不是L2。这点可以从两方面现象间接证明：一是在动力学研究过程中，非环的L2需要一段诱导期，而环状的L7则不需要；二是L2与L7对反应速率的影响几乎一样。这些结果表明L7可能是该反应中真正的配体，并且在诱导期间，L1或L2被转化为环化的磷芴。与PPh3相比，L7位阻相对较小，对π电子的接受能力更强，因此更有利于产生π-酸性的钯物种从而促进烯烃-ANP中间体的形成。这也可以解释为何L5对反应没有作用，因为它不能通过环化形成“真正”的配体。最后，作者还利用该方法对原本需要7步合成的三环化合物14进行了合成路线简化（仅需3步），显示了该方法的优越性。![]()
机理研究和合成应用。图片来源：Nat. Chem.
董广斌教授团队利用新型配体N11解决了长期悬而未决的烯基溴或烯基三氟甲磺酸酯的Catellani反应，无疑是对该方法学理论和实际应用的重要补充。同时还首次利用四烷基铵盐作为亲电试剂、磷芴作为配体实现该转化，表明该方法的底物范围和官能团兼容性非常优秀。![]()
从左至右：Jun Zhu博士、董广彬教授、Jianchun Wang博士（本文一作）。图片来源：Nancy Wong / University of Chicago [1]
“我们用多种不同分子测试了该方法，它们似乎都可以转化，因此该方法适用范围相当广泛，”董广斌教授说，“这种催化剂体系早已问世，但是却没人能成功地将其用于普通烯烃。”[1]Modular and regioselective synthesis of all-carbon tetrasubstituted olefins enabled by an alkenyl Catellani reactionJianchun Wang, Zhe Dong, Cheng Yang, Guangbin DongNat. Chem., 2019, 11, 1106-1112, DOI: 10.1038/s41557-019-0358-y
https://www.x-mol.com/university/faculty/352
1. Chemistry breakthrough could help produce new drugs, moleculeshttps://news.uchicago.edu/story/chemistry-breakthrough-could-help-produce-new-drugs-molecules
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