【有机】Tobias Ritter组JACS：S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐——三氟甲基阳离子、阴离子和自由基的等效试剂
迄今为止，美国FDA已经批准了65款含三氟甲基官能团的药物分子，这些药物在治疗不同疾病中发挥重要作用。然而，三氟甲基官能团在自然界中不存在，在复杂分子中引入三氟甲基官能团仍需要使用不同的三氟甲基化试剂。从反应机理方面考虑，三氟甲基化的中间体包含三氟甲基阳离子、三氟甲基阴离子和三氟甲基自由基。近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授开发了一种S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐。该试剂可从便宜易得的试剂简单制备，且具有极佳的稳定性，其也可同时用作三种活性三氟甲基物种的等效试剂。作者利用该试剂进行了一系列功能化分子的三氟甲基化反应，证明了该试剂的合成价值（Scheme 1）。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c02606）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在简单分子中引入三氟甲基往往需要剧烈的反应条件，如使用HF、F2、SF4作为氟源可向分子中已存在的甲基直接引入氟原子。而向更复杂的分子中引入三氟甲基往往需要使用合适的三氟甲基试剂。三氟甲基自由基可以通过多种试剂生成，如TMS-CF3、三氟甲基碘甲烷、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钠等。亲核三氟甲基化反应通常包含不稳定三氟甲基阴离子的转移过程，常见试剂为三氟甲基环硼氮烷、苯亚磺酸三氟甲酯以及TMS-CF3等。通过加入醇盐或氟盐，这些试剂可以可逆地释放三氟甲基阴离子。亲电三氟甲基化试剂通常也可通过单电子转移生成三氟甲基自由基，常见试剂包含高价碘试剂以及S-三氟甲基试剂，如Togni试剂及Umemoto试剂。与这两种常见的三氟甲基试剂相比，作者发展的S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐制备简单，仅需通过单步反应即可大量获得，且相比Togni试剂有更强的还原电势。
芳基噻蒽盐可在光氧化还原条件下被活化生成芳基自由基，其特质在于噻蒽自由基阳离子具有较高的稳定性。在进行相关研究时，作者发现将噻蒽与三氟甲磺酸酐混合后即可以高收率得到三氟甲基化的噻蒽（Scheme 2），反应并不需要惰性气体的保护，也可方便地放大，仅通过乙醚洗涤即可得到易处理、能流动的暗白色固体，并且该试剂无需避光即可在环境条件下储存一年以上。在相同条件下使用二苯并噻吩无法获得Umemoto试剂，这可能是由于噻蒽自由基阳离子的高稳定性降低了反应势垒。该反应的可能反应途径为：噻蒽首先与三氟甲磺酸酐反应生成S-S键，随后发生S-S键均裂生成噻蒽自由基阳离子以及三氟甲基亚磺酰自由基，然后该自由基释放二氧化硫气体生成三氟甲基自由基，最后发生自由基重组生成该试剂。作者通过控制实验证明了在试剂生成前产生了三氟甲基亚磺酰自由基和三氟甲基自由基。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
经过重结晶，作者得到了该试剂的透明棱柱形晶体。通过X-射线单晶衍射，作者得到了该化合物的单晶结构，其中S-CF3键长为1.89 Å，其与Umemoto试剂类似（Figure 1）。差示扫描量热法/热重分析实验表明该化合物在142 ℃分解，这与Togni试剂和Umemoto试剂的分解区间类似。Togni试剂分解时是放热的，而Umemoto试剂和S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐分解时释放能量较少，证明该试剂更加安全（Table 1）。作者进一步对该化合物进行了电化学分析，通过循环伏安法，作者测定该化合物在阴极的不可逆还原电势为0.99 V（vs Cp2Fe）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者通过一系列反应验证了该试剂作为三氟甲基源参与多种三氟甲基化反应的潜力（Scheme 4）。作为亲电试剂，Cu(0)介导的芳基硼酸与该试剂的交叉偶联反应可以顺利发生反应。其也可以参与1,3-二羰基化合物的三氟甲基化反应。Scheme 4B表明该试剂可以参与自由基三氟甲基化反应，与其他亲电三氟甲基化不同，该试剂同样可以作为三氟甲基阴离子的等价体通过极性反转参与亲核三氟甲基化反应。其反应机理可能首先生成了硫烯醇盐，并以释放稳定的噻蒽氧化物作为反应驱动力（Scheme 3A）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后尝试将该试剂用于烯烃的氢化三氟甲基化反应（Scheme 4F），其他亲电三氟甲基试剂在光催化剂存在下可以进行该转化，而该试剂无需光催化剂，仅添加1,2-苯二硫酚作为质子梭即可实现转化。该反应具有优秀的官能团耐受性，适用于单取代、1,2-二取代、1,1-二取代烯烃，但三取代烯烃不适用。反离子效应在该反应中不重要，三氟甲磺酸根和四氟硼酸根反应效率相当。通过自由基钟实验，作者验证了该反应包含三氟甲基自由基中间体（Scheme 3B）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授发展了一种S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐试剂，其可作为三氟甲基阳离子、阴离子及自由基的等价物参与多种三氟甲基化反应。该试剂具有容易制备、容易处理、热稳定性高以及活化模式多样的特质。由于三氟甲基在药物化学中具有独特的作用，相信该试剂在天然产物修饰以及新药开发中将发挥重要作用。