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厉害了!长寿蛋白SIRT6新功能 燃烧脂肪/预防脂肪肝

科界 2019-12-25

来源:生物通

SIRT6蛋白调节许多生物过程,例如衰老,肥胖,胰岛素抵抗,炎症和新陈代谢。在一项新的研究中,巴伊兰大学的研究人员发现该蛋白质在燃烧脂肪和调节肝脂肪中也起着至关重要的作用。这是传说中的魔法分子么!?

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脂肪过剩导致现代人众多疾病。例如脂肪肝或肝脂肪性变性,通常在人体产生过多脂肪或无法充分有效地代谢脂肪时发生,影响全球约25%的人口。多余的脂肪储存在肝细胞中,在肝细胞中积累并会引起脂肪肝和其他疾病。

在刚刚发表在《Cell Reports》杂志上的一项研究中,研究人员首次发现SIRT6蛋白在燃烧脂肪和调节肝脂肪代谢中也起着至关重要的作用。SIRT6蛋白参与调节许多生物过程——例如衰老,肥胖,胰岛素抵抗,炎症和新陈代谢,被视为与长寿有关的蛋白质。

不同寻常的SIRT6

Sirtuins是一个NAD+依赖性脱乙酰酶家族,与酵母SIR2脱乙酰酶同源,在7种哺乳动物脱乙酰酶中,SIRT6被证明调节寿命和各种生理途径,包括胚胎发育、DNA修复、转座子稳定性、碳水化合物、胆固醇和脂肪代谢、炎症、昼夜节律、癌症和衰老。灵长类动物的SIRT6缺失或人类的SIRT6失活突变导致胚胎期死亡,而过度表达SIRT6的转基因(TG)雄性小鼠的寿命延长,且这些小鼠在老年期不易受到与衰老相关的一系列功能障碍的影响。

SIRT6参与代谢的许多方面,调节关键代谢途径,如胰岛素样生长因子(IGF-1)和AMP活化蛋白激酶AMPK,葡萄糖代谢也由SIRT6通过抑制HIF1α依赖性转录(包括葡萄糖转运蛋白基因)来控制。SIRT6对新陈代谢的影响,使之成为健康衰老的关键调节因子。

参与脂肪调节

SIRT6蛋白可通过激活另一种蛋白——过氧化物酶体增殖物激活的受体α(PPAR-alpha)的蛋白质来调节脂肪代谢。PPARα是三种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚型之一,是肝脏β-氧化的关键转录因子。

PPARα与SIRT6结合并被激活促进脂肪酸β氧化,促进肝脏中脂肪的燃烧。SIRT6失活会显著抑制PPARα信号转导基因表达,从而抑制PPARα调控的代谢通路,降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物,降低丙氨酸和乳酸水平,同时诱导丙酮酸氧化。SIRT6结合PPARα辅激活因子NCOA2,并降低肝脏NCOA2 K780乙酰化,刺激其以SIRT6依赖的方式激活PPARα。这些协调的SIRT6活动导致全身呼吸交换率和肝脏脂肪含量的调节,揭示SIRT6能够同步各种代谢途径的相互作用,并提示SIRT6维持健康肝脏的机制。

这项研究的主要作者,Bar-Ilan大学的首席作者Haim Cohen教授说:“ SIRT6就像是一个杂技演员,在体内的代谢过程之间保持平衡和协调。

“通过与PPAR-alpha共同作用,SIRT6实际上可以向身体发出“燃烧吧!更多脂肪”的信号。这种共同作用是SIRT6蛋白预防脂肪肝和脂肪性肝疾病、以及防止与肥胖相关的损害的一种方式。

Cohen及其同事先前的研究表明,增加SIRT6可以延长寿命。为了研究这种蛋白质如何能延长健康寿命,研究人员提高了正常SIRT6的水平,以抵消高脂饮食和脂肪肝疾病中SIRT6的减少。他们采用由卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)的Ziv Bar Joseph教授开发的计算工具,研究了不同的代谢状态,例如禁食和定期饮食,发现SIRT6的更高表达会导致更多脂肪的燃烧,特别是在肝脏中。

Shoshana说:“ SIRT6不仅可以与PPAR-α结合使用,从而使身体燃烧更多的脂肪并协调肝脏中的脂肪代谢,而且还可以调节与肝脏中脂肪相关的其他代谢途径,例如胆固醇和甘油三酸酯代谢。”Shoshana是巴伊兰大学的博士生,该研究的共同作者。

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