NEJM：KRAS突变肺癌的救星！首个靶向药sotorasib临床II期研究数据更新，患者生存期超过一年丨临床大发现
万众瞩目的创新药物sotorasib又一次登上NEJM啦！
肺癌是发病率最高的肿瘤之一，但得益于其治疗策略的不断突破，例如靶向药物治疗和免疫治疗，让非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大大提高，尤其是近年来有靶向药可用的基因突变越来越多。
靶向KRAS p.G12C的sotorasib，就又给一批晚期NSCLC患者带来了新希望，其临床II期CodebreaK 100研究的数据在近期的美国临床肿瘤学会（ASCO）上更新了，并且同步发表在了《新英格兰医学杂志》上[1]。
结果显示，接受sotorasib治疗患者的中位总生存期(mOS)达12.5个月，并且sotorasib缓解效果又快又持久，未出现新的安全问题。对于这些接受过多轮治疗的患者来说，sotorasib带来的，就是一条全新的生路。
论文首页截图
那么Sotorasib是如何在这个战场上闪亮登场的呢？
Sotorasib作为首个进入临床试验的靶向KRAS p.G12C口服抑制剂，自2019年9月在ASCO上首次惊艳亮相后，研究进展势如破竹，于今年5月获得FDA批准上市，治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。
而获批的依据就是本次要介绍的CodeBreaK100试验，这是一项多中心、单组、开放标签的II期试验。试验主要纳入标准是：年龄18岁及以上；局部晚期或转移性NSCLC，且具有KRAS p.G12C突变；接受过铂类联合化疗和PD-1/L1抑制剂治疗但病情进展；患者体力状况达ECOG评分0-1分。
主要的排除标准是：具有未治疗的活跃的脑转移病灶；曾接受过三种以上的治疗方案；入组前28天内接受全身抗癌治疗、姑息性放疗；曾接受过其他KRAS抑制剂治疗。
试验共入组126例晚期NSCLS患者，患者接受每日一次，口服剂量为960 mg的sotorasib治疗，持续治疗到出现疾病进展或不可耐受副作用。
主要试验终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、显效时间、无进展生存期、总生存期和安全性，此前ORR、PFS等疗效数据均已报告，sotorasib治疗的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月，本届ASCO年会则首次公布了该研究的中位OS数据——12.5个月。
PFS和OS的Kaplan-Meier曲线
令人振奋的是，sotorasib这位武林高手，不仅出拳狠，还做到了出拳快且伤害持久！
在治疗的第六周，患者接受第一次疗效评估时，就有33例（71.7%）患者达到缓解。46例客观缓解的患者，从治疗开始到缓解经历的中位时间仅有1.4个月，说明sotorasib起效迅速，而中位缓解持续时间（DoR）达到11.1个月，9个月时仍有57.3%的患者处在缓解状态。
46例客观缓解的患者治疗后达到缓解的时间，以及缓解持续的时间
既然sotorasib的疗效如此喜人，那安全性方面表现如何呢？
126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关副作用（TRAEs），常见的AE种类及发生率明细见下表。最终有28例患者因AE发生剂量调整，其中9例患者停止治疗，但Sotorasib的不良反应数据，已经低于目前获批的其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药平均水平。
126例患者的TRAEs
另外，研究者还对这些病人进行了探索性分析，评估了sotorasib治疗效果与肿瘤PD-L1表达水平，以及与STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在关联性，这三种基因突变都与NSCLC患者较差的治疗反应和预后相关，并且常和KRAS基因突变相伴出现，因此被纳入分析。
结果显示PD-L1表达<1%组中，sotorasib缓解率为48%；PD-L1表达≥50%组中，sotorasib缓解率为22.2%，但需要注意的是PD-L1表达≥50%的患者仅有9例，样本量比较有限。
根据PD-L1表达水平分类的亚组中sotorasib客观缓解患者比例情况
对比这三个基因共突变亚组sotorasib缓解率发现，KEAP1基因的共突变亚组，缓解率仅20%（野生型亚组缓解率44%），提示KEAP1共突变可能是影响疗效的主要因素，而TP53或STK11共突变暂无明显影响。
三种基因突变的探索性分析图
在STK11突变/KEAP1野生型亚组中，sotorasib缓解率为50%，与其他亚组相比这组患者的缓解率更高，还是值得进一步探索的，因为STK11突变是导致KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗、多西他赛化疗耐药的主要原因。不过这些数据的95%置信区间有部分重叠，还需要后续研究进一步分析相关性。
这次的临床II期数据更新，为sotorasib在KRAS p.G12C突变NSCLC患者中的应用提供了进一步的证据，不过稍显遗憾的是，由于未治疗的活动性脑转移患者被排除在本试验之外，sotorasib在中枢神经系统转移患者中的效果有待进一步研究。
目前sotorasib的临床研究已经推进到III期阶段，CodeBreaK200研究将评估在经治KRAS p.G12C突变患者中，sotorasib与多西他赛治疗孰优孰劣。同时sotorasib的研发也在提前布局，针对靶向药物治疗的最大难关——耐药。
关注奇点糕的读者们应该记得，前段时间《肿瘤发现》刊登了关于KRAS抑制剂临床获得性耐药的机制研究[6], 而sotorasib的联合用药临床早期研究CodeBreaK101已经开展，有望找出治疗KRAS p.G12C突变NSCLC的更优方案。
但KRAS作为原癌基因里数一数二的“恶霸”，G12D、G12V在KRAS突变中的占比也很高，相应的靶向药研发依旧面临困难。面对这个曾经的“不可成药”靶点，未来既有希望又有挑战，让我们拭目以待！
参考文献：
[1]Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2103695. doi:10.1056/NEJMoa2103695
[2] Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223. doi:10.1038/s41586-019-1694-1
[3] Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217. doi:10.1056/NEJMoa1917239
[4] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18(10):2095-2103. doi:10.1200/JCO.2000.18.10.2095
[5] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22(9):1589-1597. doi:10.1200/JCO.2004.08.163
[6] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical acquired resistance to KRASG12C inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation. Cancer Discov. 2021;candisc.0365.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0365
责任编辑 | 谭硕