【人物与科研】海南大学陈铁桥教授课题组 | 苯甲酸的三氟甲基化：一种合成芳基三氟甲基酮的方法
导语
氟在化学、生物、材料等领域都有重要的应用。例如：大约20%的医药和30%的农药分子至少含有一个F原子。三氟甲基酮是一种重要的有机氟化合物。三氟甲基具有强吸电子诱导效应以及亲脂性，将其引入到有机分子中能够显著改变目标分子的各种理化性质。这类化合物的合成一般需使用预先能团化的原料，条件比较苛刻。与经典的活性化学试剂相比，羧酸化合物来源广泛，廉价易得，具有稳定、低毒、易储藏等特点。近日，海南大学陈铁桥教授课题组在无金属条件下实现羧酸与TMSCF3的三氟甲基化反应高效合成三氟甲基酮化物。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01720）。
陈铁桥教授课题组简介
海南大学陈铁桥教授课题组成立于2017年，主要致力于有机磷化合物的合成与应用以及生物质的转化研究。目前课题组拥有教师5名、博士生2名、硕士生17名。
陈铁桥教授简介
陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师，国际SCI期刊《Heteroatom Chemistry》的Academic editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed. （1篇）、Green Chem.（1篇）、ChemSusChem（1篇）、Chem. Commun.（6篇）、Org. Lett.（9篇）等高水平国际期刊发表论文68篇，被引1900多次，H-index为26。
前沿科研成果
苯甲酸的三氟甲基化：一种合成芳基三氟甲基酮的方法
图1. 羧酸与TMSCF3偶联反应
（来源：Org. Lett.）
作者以4-苯基苯甲酸与TMSCF3为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，以TFAA为羧酸活化剂、DMAP为碱、CsF为添加剂、PhOMe为溶剂，在120 ℃的条件下，目标产物的GC收率为90%。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索。如图2所示，芳香族羧酸，无论芳环上带有吸电子基或给电子基如甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、硝基、腈基等，均能相应地得到目标产物。对于苯环上含多个取代基的羧酸如3-氯-5-甲氧基苯甲酸、胡椒酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸等在该反应中表现出了良好的适应性，其产物的产率分别为99%、71%和76%；多环芳烃羧酸如2-萘甲酸和6-溴-2-萘甲酸等相应的三氟甲基酮化物的产率分别为79%和86%；芳香杂环羧酸如喹哪啶酸、苯并呋喃-2-羧酸、苯并噻吩-2-羧酸等在该反应中也表现出了良好的适应性，其对应产物的产率分别为81%、72%和77%；脂肪族羧酸如油酸和硬脂酸也能在该反应中得到适中的收率。
该反应体系也适用于生物活性羧酸的直接修饰，生成相应的三氟甲基酮化物（如图3）。例如，治疗皮肤病的临床药物阿达帕林，其产物产率为80%。丙磺舒被用作抗感染药物和抗生素助剂，在该反应条件下，目标产物的收率为90%。3-甲基黄酮-8-羧酸是一种治疗冠心病的临床药物，以80%的产率转化为预期产物。在该反应体系中，抗高血压药物替米沙坦也以适中的产率得到产物。
aReaction conditions: acid 1 (0.2 mmol), TMSCF3 (2, 3.0 equiv), TFAA (2.0 equiv), CsF (2.5 equiv), DMAP (2.5 equiv), PhOMe (2.0 mL), N2, 120 °C, 15 h. GC yields using dodecane as an internal standard. The data in parentheses are the isolated yields. bGC yield using tridecane as an internal standard. c80 ℃. dThe product is a mixture of 3w and its hydration 3w’ (see SI). e19F NMR yield using 4-fluorobenzoic acid as an internal standard. fTMSCF3 (2, 1.0 equiv), TFAA (1.5 equiv), 100 ℃.
图2. 底物拓展
（来源：Org. Lett.）
aReaction conditions: acid 1 (0.2 mmol), TMSCF3 (2, 3.0 equiv), TFAA (2.0 equiv), CsF (2.5 equiv), DMAP (2.5 equiv), PhOMe (2.0 mL), N2, 120 °C, 15 h. GC yields using dodecane as an internal standard. The data in parentheses are the isolated yields.
图3. 生物活性分子底物拓展
（来源：Org. Lett.）
该反应可以放大到克级规模。如图4所示，作者选择药物丙磺舒作为模板底物，在1 mmol、2 mmol和5 mmol下进行了三氟甲基化反应。通过SiO2色谱柱分离，其产物产率分别为91%、93%和85%。这些扩大反应的结果很好地反映了这一新反应在有机合成中的实用性。
图4. 克级反应
（来源：Org. Lett.）
结合以往的研究，作者提出了一种如图5所示的可能反应机理。羧酸 1 被 TFAA 原位活化以产生混合酸酐 A，在CsF和DMAP的共同作用下，所得混合酸酐 A 与TMSCF3进行亲核加成，然后消除得到相应的产物3。
图5. 反应机理
（来源：Org. Lett.）
本文发展了一例在线活化羧酸，实现其与TMSCF3的三氟甲基化反应，为三氟甲基酮类化合物的合成提供了一个高效的合成方法。该反应避免了金属催化剂的使用，并具有较好的底物适用性及克级反应。这些特性展现了该反应在有机合成中的应用价值。
这一工作以“Trifluoromethylation of Benzoic Acids: An Access to Aryl Trifluoromethyl Ketones”为题近期发表Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01720），在研究工作实验部分由硕士生刘雪完成，通讯作者为陈铁桥教授（论文作者：Xue Liu, Long Liu, Tianzeng Huang, Jingjing Zhang, Zhi Tang, Chunya Li, Tieqiao Chen）。研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。同时，感谢博士生岑梦洁重复产物编号为3f和3y的实验。
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