【科技前沿】秦志海课题组揭示S100A4通过重编程脂肪酸氧化驱动M2型肿瘤相关巨噬细胞形成的分子机制

2021年06月18日，国际学术期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 发表了中科院生物物理研究所秦志海课题组关于钙离子结合蛋白S100家族分子S100A4参与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型转化的重要研究进展，标题为“S100A4 enhances protumour macrophage polarization by control ofPPAR-γ-dependent induction of fatty acid oxidation”，首次揭示了S100A4分子通过促进线粒体代谢并维持TAM的高水平脂肪酸β氧化（FAO），驱动TAM的M2型极化并增强其免疫抑制以及促肿瘤活性。

肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生发展的重要驱动因素，并深刻影响着肿瘤的治疗效果以及预后。TAM是TME中数目最多的免疫细胞，其表型具有异质性和可塑性，可根据局部TME的变化而展现出多种不同的功能表型。肿瘤可利用TAM在肿瘤组织中迁移分化的时空特性来对其进行动态教育，使其极化为一系列具有不同活化程度的TAM。其中“M1”和“M2”代表整个活化谱系的两个极端，即“抗肿瘤”和“促肿瘤”作用的TAM亚群。M2型TAM是TME发挥免疫抑制功能，促进肿瘤发生发展和治疗抵抗的关键基质细胞。研究表明：富含脂肪酸的TME可以重塑TAM的物质和能量代谢，致使TAM提高其线粒体依赖的FAO水平；而这样的代谢重编程是TAM向M2型极化的重要驱动力量。因此，在TAM中抑制FAO，可以阻断或者逆转其向M2型极化。探寻M2型TAM代谢重编程的机制是目前肿瘤研究的热点领域；尽管如此，导致M2型TAM代谢重编程的关键环节以及分子机制目前仍不清楚。

本工作通过系统的体内和体外实验发现：钙离子结合蛋白S100A4，又称为肿瘤转移因子（Metastasin），通过促进TAM对细胞外源脂肪酸的利用，提高线粒体依赖的FAO水平，从而控制了M2型TAM的代谢重编程及其向“促肿瘤”表型转化的进程。S100A4-GFP报告基因小鼠移植瘤实验表明，S100A4阳性TAM为M2促肿瘤表型；全身系统性或髓样细胞特异性敲除小鼠S100A4后，移植瘤的TME中M2型TAM的比例显著降低，肿瘤生长明显受到抑制。生化实验和代谢实验证明，在体外诱导巨噬细胞（Mφ）向M2型极化的过程中，S100A4表达上调，上调表达的S100A4主要定位于细胞核内；促进线粒体代谢，维持Mφ的高水平FAO。蛋白质组以及转录组测序分析表明，S100A4表达上调导致TAM的代谢重编程，结合对外源、内源脂肪酸的代谢分析发现，上调S100A4促进TAM对外源脂肪酸的代谢以及三羧酸循环，从而提高FAO水平，促进TAM向M2型极化。根据组学数据预测的关键代谢通路，在生化和整体水平证明，S100A4通过正向调控PPAR-γ（FAO的关键转录因子）及其下游靶基因CD36（脂肪酸转运酶）的表达，从而促进Mφ或者TAM对外源脂肪酸的摄取以及提高FAO的水平。最后，利用公共数据库中已知的人类癌症病人在接受全身系统性治疗后的预后数据，分析发现，S100A4以及Mφ的标志分子——CD68的表达量越高，肿瘤患者的预后越差。本工作首次阐明了S100A4通过控制PPAR-γ/CD36信号通路，重编程TAM的线粒体代谢并上调其FAO水平，最终促进TAM向M2促肿瘤表型极化；同时本研究为相关靶向M2型TAM的代谢重编程调控研究和临床实践提供了新的作用机制和治疗策略。

S100A4调控TAM促肿瘤表型转化的机制

中国科学院生物物理研究所的秦志海研究员和王兆卿副研究员为本文的共同通讯作者，生物物理研究所刘双庆博士和张会雷博士为本文的共同第一作者。在该研究工作推进过程中，清华大学付海鹏博士给予了很多帮助。本研究工作获得国家科技部、国家自然科学基金重点项目及郑州大学第一附属医院的资助。

文章链接：https://jitc.bmj.com/content/9/6/e002548

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