长春应化所韩福社课题组Angew：(+)-Tronocarpine的不对称全合成和绝对构型确定
导读
近日，中国科学院长春应用化学研究所韩福社课题组完成了(+)-tronocarpine（1）的首次不对称全合成并确定了其绝对构型，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201914868）。
马蹄花属植物蕴含着丰富且结构新颖的chippiine-dippinine-型吲哚生物碱（Figure 1，1-6），其结构特征包含一个张力 [6.5.7.6.6]-五环母核稠合在含半胱氨酸的氮杂[3.3.1]-桥环上，代表着吲哚生物碱的独特骨架。合成挑战在于独特的环状骨架、多个手性中心（包括C16位桥头季碳中心）以及C3位不稳定的半胱氨酸的存在。在生物学上，该类天然产物对长春新碱敏感或耐药的KB细胞表现出显著的细胞毒性。
chippiine-dippinine-型生物碱的结构自从被报道以来备受关注，但至今尚未有全合成报道，仅有一例通过天然来源的(+)-catharanthine（Figure 1，7）完成ent-dippinine B的半合成。在家族成员中，tronocarpine（1）是亚家族的骨架变体，与其他成员如2-6中的N4-C21连接不同，其七元内酰胺与C16位桥头季碳相连接。另外，由于天然来源贫乏，其绝对构型尚未确定，需要通过化学合成来解决。近日，中国科学院长春应用化学研究所韩福社课题组完成了(+)-tronocarpine（1）的首次不对称全合成并确定了其绝对构型，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
汲取前人的合成经验后，作者尝试在早期构建张力多环骨架，将不稳定和/或反应性官能团如半胱氨酸和乙酰基在后期引入，这样可以减少因高度环张力和不稳定侧链官能团的存在而引起的副反应。因此，作者设计了以下逆合成策略（Figure 2A）：在后期阶段，通过中间体A的吲哚内酰胺和炔基的转化引入1中的半胱氨酸和乙酰基。A的炔基可以由烯酮B通过Sonogashira偶联引入，而B可以由酮C通过Saegusa型氧化获得。C的七元内酰胺可以通过氮杂[3.3.1]-桥环D的氰基和氨基的还原/酰胺化串联反应构建，而D可以由腈E与丙烯醛通过不对称Michael/aldol串联反应合成。最后，E可以由市售的色胺制备。(记得关注标题下方公众号:化学加)
在设计的合成策略中，通过不对称Michael/aldol串联反应构建手性氮杂[3.3.1]-桥环D至关重要，也可以促进其他相关天然产物的不对称合成。尽管已经报道了环状1,3-二羰基底物具有高反应性以及良好的Michael加成和aldol反应位点选择性，但尚未涉及吲哚基底物。构建吲哚底物E的主要挑战包括：（i）在C14位存在类似弱酸性质子的情况下，通过碱介导的反应区域选择性生成碳负离子；（ii）在具有空间位阻的叔C16与仲C14位的区域选择性Michael加成；（iii）在碱性条件下，N4位的氨基和N1位对碱敏感的吲哚基内酰胺的影响；（iv）由于底物的近乎平面构型，对映面的有效区分。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了实现不对称反应，作者提出了离子对/氢键双重催化模型（Figure 2B，TS1或TS2），该模型经用于设计不对称反应。具有适当的离子对和氢键官能团作为骨架元素的手性催化剂可以通过作用位点的适当配位而与底物形成更具刚性的过渡态构象，从而诱导比含单个作用位点的催化剂更好的区域和对映选择性。因此，作者用12a作为模型底物考察了一些酒石酸衍生的手性胍催化剂（Figure 3），但由于胍的弱碱性，在各种条件下底物均未进行预期反应。
由于其易于制备、可以调节水相的碱性，作者选择衍生自金鸡纳碱的手性相转移催化剂（PTC）。通过条件筛选，作者确定了初步条件并用C-1作为催化剂时，可以70%的总收率得到一对可分离的产物13aα和13aβ（Figure 3，dr 1:1，35% ee）。此外，两种非对映异构体被氧化成酮14a后，表现出相似的对映选择性。因此，从两种非对映异构体中推导出后续筛选中给出的ee值。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者通过改变Ar（C-1→C-13）、抗衡阴离子X-（C-14→C-17）、烯烃部分（C-18）、C10和C11位的手性和官能团（C-19→C-23）以及喹啉环上取代基（C-24和C-25）等模式对手性PTC进行了全面考察（Figure 3）。结果表明，苯环中含强吸电子基团p-NO2的C-6是最佳候选物，可以42%的收率和82%的ee值得到13a（13a/13a≈1:1）。与假设一致，观察到抗衡阴离子（C-6和C-14→C-16 vs C-17）和氢键供体（即C-6 vs C-19→C-23和C-24 vs C-25）的性质对不对称反应的显著影响表明，适当的双功能离子对/氢键相互作用对反应至关重要。基于上述结果，作者试图通过改变连接在底物C3位N上的保护基来调节氢键性质，从而提高反应效率。最终，作者建立的条件（Figure 4）可以良好的收率和ee值实现不对称Michael/aldol串联反应，即利用Phth保护基可以两步56%的收率得到14b（94% ee）。此外，该反应可以放大至克级规模，不会影响收率和ee值。(记得关注标题下方公众号:化学加)
在确定最佳反应条件后，作者考察了该方法的底物范围（Figure 4）。在吲哚环周边的不同位置，既可以耐受给电子取代基又可以耐受吸电子取代基。此外，该反应还耐受Phth保护基上的各种取代基，但收率略有降低，并且观察到间位取代。最后，丙烯醛底物的变化表明，α-取代的丙烯醛也可以参与反应得到α-面R4产物作为单一非对映异构体，其通过14m的单晶X-射线衍射确证。对于β-取代的丙烯醛，收率和ee值均降低。从化合物18的单晶X-射线衍射结构（Scheme 1）推导出产物的绝对构型14a-14n（14S，16R）和14o（14S，16S）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在完成氮杂[3.3.1]-桥环的构建后，作者将注意力转向(+)-tronocarpine（1）的不对称全合成（Scheme 1）。12b经不对称Michael/aldol反应以67%的收率得到13b（93% ee），通过结晶可将其ee值提高至98%以上。脱除Phth裸露出的氨基经甲氧基羰基保护，再氧化得到14a（50%，三步；98.5% ee），其氰基经Raney-Ni还原后，自发分子内半酰胺化得到七元半缩醛胺15。最后，将15进行Dess-Martin氧化得到内酰胺16（53%，以14a计）。
构建出[6.5.7.6.6]-五环母核后，作者将注意力转移到侧链的官能团转化上。受近期Pd(II)-催化的羰基化合物的直接α,β-脱氢反应的启发，作者在高温条件下将16直接氧化脱氢得到烯酮17。随后，将17碘代得到99.2％ee的α-碘代烯酮18（99.2% ee），通过单晶X-射线衍射分析确证其绝对构型为（14S，16S）。18与乙炔基三甲基硅烷19经Sonogashira交叉偶联得到炔烃20。然而，将CO2Me除去连接至N4极具挑战性。由于底物存在过度的环张力以及各种活性官能团如酮、炔基和内酰胺基，在文献报道的条件下观察到原料显著分解。因此，作者尝试对21进行Lewis酸催化的亲核脱保护，发现CeCl3/i-PrOH可以有效脱除保护基并以91%的收率得到内酰胺22，其结构已通过单晶X-射线衍射确证。尽管其他Lewis酸如Sc(OTf)3也有效，但利用CeCl3可以实现 “一锅”法脱保护和后续Luche还原并以75%的收率得到23。
由于在各种常规和改良的Wolff-Kishner-Huang还原条件下底物易分解，将22的羰基直接还原为亚甲基存在困难。然而，可以通过形成黄原酸酯再进行Barton-McCombie自由基脱氧实现23的脱氧并以两步60%的收率得到24。随后，选择性还原24中吲哚基β-内酰胺得到半胱氨酸25，其C3位羟基的立体化学通过NOE确定；利用TBAF脱除25的硅醚保护基得到炔烃26。最后，通过汞催化的炔烃水合反应和酸催化下β-OH转化为热力学更稳定的α-OH得到tronocarpine（1），其结构通过NMR、HRMS和单晶X-射线衍射分析确证：NMR和[α]D20数据{（合成：+280（c 0.1，CH2Cl2）；文献值：+231（c 0.08，CH2Cl2）}与文献报道的数据一致。因此，可以将tronocarpine（1）的绝对构型定为（3S、14R、16S）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：韩福社课题组完成了tronocarpine的首次不对称全合成（1）及其绝对构型的确定。在合成中，作者通过开发不对称Michael/aldol串联反应和分子内还原/半酰胺化串联反应的策略在早期阶段高效构建出稠合的[6.5.7.6.6]-五环母核；后期进行改良的钯催化的还原脱氢、CeCl3催化的甲氧羰基脱保护和汞催化/酸促进的炔烃水合以及伴随的半胱氨酸立体化学反转。此外，作者建立的合成策略以及新合成方法为chippiine-dippinine亚家族成员及其类似物的合成提供了借鉴。
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