兰州化物所蒋高喜团队ACS Catal.： Pd-催化丙二烯的不对称氢胺化反应构建轴手性磺酰胺类化合物

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轴手性化合物广泛存在于天然产物和药物中，因此，轴手性化合物的合成已成为化学家们关注的重点。与二芳基轴手性化合物相比，苯胺轴手性化合物和磺酰胺轴手性化合物的不对称合成的研究相对较少（Scheme 1a, left）。最近，赵宇教授、冯小明院士等团队成功报道了磺酰胺的N-烯丙基化反应或N-酰化反应用于构建磺酰胺轴手性化合物，但这些策略合成的轴手性化合物主要局限于邻-叔丁基、邻-碘和邻-溴取代的产物（Scheme 1a, right）。因此，开发新的磺酰胺轴手性化合物的合成方法仍然面临巨大挑战。

Rhee团队报道的Pd-催化丙二烯的不对称氢胺化反应是合成手性N,O-缩醛最有效的合成方法之一，但合成的手性N,O-缩醛往往具有两个或两个以上的手性中心且没有关于芳基磺酰胺的不对称氢胺化反应构建磺酰胺轴手性化合物的报道（Scheme 1b）。基于上述研究背景，中国科学院兰州化物所蒋高喜研究员、张金龙副研究员团队与兰州大学周盼盼副教授团队开发了Pd-催化丙二烯的不对称氢胺化反应，并以良好至优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列支链/线性选择比>25:1的磺酰胺轴手性化合物（Scheme 1c）。此外，通过简单的衍生反应，磺酰胺轴手性产物可转化为含非天然氨基酸的磺酰胺轴手性化合物和八元环状磺酰胺轴手性化合物。

作者以磺酰胺1a和苄氧基丙二烯2a为模板底物，通过对催化剂、配体以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：氩气条件下，2.5 mol % Pd2dba3和5.0 mol % 配体L6为催化剂，2.0 eq. Et3N为碱，二氯甲烷为溶剂，在0 ℃条件下反应8 h，反应能以82%的收率、96%的对映选择性及>25:1的非对映选择性得到产物3aa。

在最优反应条件下，作者对底物范围进行了考察（Scheme 2）。辛氧基丙二烯和1-萘氧基丙二烯均能与磺酰胺反应，能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性及非对映选择性得到相应产物。邻位为小位阻苄酯、酰胺、苯酮、甲基、氯、硝基、苯并噻唑等取代或溴、碘等大位阻取代的磺酰胺以及4-甲基苯、2-噻吩等杂芳基取代的磺酰胺均能较好的适应反应条件，并以良好至优秀的收率、对映选择性和非对映选择性得到相应产物。但喹啉-8-磺酰胺、邻-甲氧基取代的磺酰胺以及丁磺酰基取代的苯胺只能以较低的非对映选择比得到相应产物。

紧接着，作者考察了邻-叔丁基、邻-碘、邻-溴、邻-氯以及邻-氟取代的磺酰胺对反应条件的耐受性及空间效应对反应的影响（Scheme 3）。Scheme 3a中结果显示，相对于给电子取代的磺酰胺产物，吸电子取代的磺酰胺产物的非对映选择性明显较高。同时，相较于小位阻磺酰基取代的苯胺产物，大位阻磺酰基取代的苯胺产物的非对映选择性明显较高。各种邻位大位阻取代的磺酰胺均能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性以及中等至优秀的非对映选择性得到相应产物。对于邻卤取代的磺酰胺产物，其非对映选择性随着卤素原子半径的变大而变大。此外，作者分析了非对映选择性与胺环中对位取代基参数σpara或邻位取代基参数Charton值之间的线性自由能关系（Scheme 3b）。Scheme 3b结果显示，化合物4i、4c、4h和4g的非对映选择性与σpara具有良好的相关性（R =0.94）。化合物4o、4m、4l和4j的非对映选择性与Charton值具有良好的相关性（R =0.99）。此外，该结果显示相对于邻位大位阻取代基，大位阻磺酰基取代基对产物非对映选择性的影响更明显。

在DDQ氧化条件下，一系列轴手性N,O-缩醛化合物可以良好至优秀的收率和对映选择性转化为相应的苯胺轴手性化合物（Scheme 4）。同时，这些苯胺轴手性化合物均具备超过30 kcal/mol的旋转能垒和超长的半衰期。5o的NOE光谱显示邻甲基中的H1和N-COCH=CH2的烯烃中的H3和H5之间存在交叉峰，这进一步说明N-苯环部分对烯烃H3（4.97 ppm）存在强烈屏蔽效应，但对末端氢H4和H5（8.00和9.47 ppm）几乎无影响。

紧接着，作者进行了一系列轴手性亚胺离子介导的γ-加成反应（Scheme 5）。与之前报道的环状亚胺的1,2-加成不同，轴手性亚胺离子与三甲基硅烷腈化物、叠氮基三甲基硅烷以及烯丙基三甲基硅烷发生γ-加成反应，能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到相应的烯胺产物。若将上述三甲基硅烷换成三乙基硅烷，轴手性亚胺离子中的亚胺离子和烯胺部分均会发生还原反应。但该类还原产物的旋转能垒和半衰期均会降低。此外，化合物6b经历叠氮还原以及烯胺还原等过程可转化为相应的轴手性非天然氨基酸衍生物8b。8b再发生甲酯水解和分子内缩合等反应最终可转化为八元环状轴手性磺酰胺化合物9b。

基于之前的机理研究以及Trost教授团队提出的机理模型，作者通过密度泛函理论（DFT）计算阐明了该反应该选择性的起源（Scheme 6）。DFT计算结果表明该反应会生成热力学稳定的syn-Pd(π-allyl)中间体进而转化为相应产物。同时，该反应会经历四种可能的过渡态：TS-a、TS-a′、TS-b、TS-b′，其中，TS-a为优势过渡态。

小结：中国科学院兰州化物所蒋高喜研究员、张金龙副研究员团队与兰州大学周盼盼副教授团队合作开发了Pd-催化丙二烯的不对称氢胺化反应，并以良好至优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列支链/线性选择比>25:1的磺酰胺轴手性化合物。其中，得到的磺酰胺轴手性化合物既可为邻-酯、邻-酮、邻-硝基、邻-氯、邻-氟和邻-甲氧基等取代产物，也可为邻-叔丁基、邻-碘和邻-溴取代的产物。同时，通过简单的衍生反应，磺酰胺轴手性产物可转化为含非天然氨基酸的磺酰胺轴手性化合物和八元环状磺酰胺轴手性化合物。此外，密度泛函理论计算结果阐明了该反应高对映选择性和非对映选择性的起源。

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