《自然·医学》：GLP-1受体激动剂重大里程碑！全球首个口服小分子GLP-1受体激动剂早期临床数据公布，能控糖+减重丨临床大发现
新型的糖尿病治疗药物GLP-1受体激动剂，又迎来一个里程碑时刻。
近日，由Aditi R. Saxena领衔的研究团队，在著名期刊《自然·医学》发表全球首个口服小分子GLP-1受体激动剂（danuglipron）的重要临床研究数据[1]。
研究结果表明， danuglipron能显著降低2型糖尿病（T2DM）患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c水平，同时减轻体重，且该药物的安全性和耐受性均较好。该研究进一步为临床上口服小分子GLP-1受体激动剂用于T2DM治疗提供依据。
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据估计，全球当前有超过4.6亿糖尿病患者，预计到2030年糖尿病患者人数将超过5.7亿。而在这些人群中，约有90%的患者被诊断为T2DM[2]。虽然T2DM有有效的治疗方式，但糖尿病患者血糖控制率仍然不高。在美国，只有大约50%患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平低于治疗目标。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是新型的糖尿病治疗药物。GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用[3]。
尽管有几种GLP-1受体激动剂药物在临床上已批准用于T2DM的治疗，但目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。多数GLP-1受体激动剂为注射剂型的肽类药物，而患者对注射剂药物依从性差，更偏爱口服剂型[4，5]。
2019年，全球首个口服肽类GLP-1受体激动剂司美格鲁肽被批准用于T2DM的治疗，该药物是目前唯一上市的GLP-1类似物口服制剂。但该药物需与胃吸收增强剂联用，且需至少在餐前30分钟以前服用，才能保证足够的药效[6]。因此，寻找口服有效、吸收率高的小分子GLP-1类药物对于T2DM的治疗尤为重要。
danuglipron（PF-06882961）是一款口服小分子GLP-1受体激动剂。
在开展临床研究前，研究人员首先在动物模型上验证danuglipron的体内效应。由于danuglipron只能选择性激活灵长目动物和人类的GLP-1受体[7]，研究人员构建了人源化GLP-1受体敲入的小鼠模型。
结果显示，与野生鼠相比，danuglipron在人源化小鼠中显著提高糖耐量，增加胰岛素水平，同时减少食物摄入，这与注射肽类GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）的作用一致。
由此，研究人员开展了一项安慰剂对照、随机、双盲、多次递增剂量的1期临床研究（NCT03538743）。该研究共纳入98名服用二甲双胍的T2DM患者，并将他们随机分为接受多次递增剂量或安慰剂治疗28天的9个队列。
试验设计
该研究的主要终点为不良事件、安全性实验室检查、生命体征和12导联心电图的评估。
研究结果显示，84.7%受试者出现治疗相关的不良事件（TEAE）。在这些不良事件中，大多数（92.2%）的TEAE为轻微的，最常见的TEAE均为消化道症状，包括恶心（49.0%）、消化不良（32.7%）、呕吐（26.5%）、腹泻（24.5%）。
安全性分析结果表明，在使用danuglipron治疗的第28天，心率通常会增加，但并没有心率相关的不良事件发生，也没有患者的心率超过120次/分。各组的心电图结果并无临床上的显著差异。
与安慰剂组相比，使用danuglipron治疗第28天时，收缩压略有下降，舒张压变化相似。此外，各组均无持续性低血糖发生。
在药效上，与安慰剂组相比，使用danuglipron治疗28天时，患者出现显著的平均日间血糖（MDG）降低，且使用方式为70 mg BID（每日两次）和120 mg BID的患者MDG降低最为显著。
尽管各组基线MDG不同，所有使用danuglipron组在第14天时平均MDG≤149.2mg/dl，在第28天时平均MDG≤141.5mg/dl。其中danuglipron使用计剂量为70 mg BID、120 mg BID、120 mg BID ST（缓慢滴注）和120 mg QD（每日一次）的患者血糖降低最显著，在第28天时平均MDG≤120mg/dl。
与安慰剂相比，danuglipron显著降低T2DM患者平均日间血糖
其他药效学指标结果显示，与安慰剂相比，使用danuglipron呈剂量反应性地降低空腹血糖（FPG），且在所有受试者中无FPG≤70mg/dl的低血糖事件发生。此外，使用danuglipron治疗也能显著降低餐后血糖水平。在胰岛素敏感性方面，与安慰剂相比，使用70 mg BID 和120 mg BID受试对象胰岛素敏感性显著提高。
与安慰剂组相比，使用danuglipron治疗28天时，70 mg BID, 120 mg BID, 120 mg BID ST, 120 mg QD和200-mg QD CR（控释）能显著降低患者体重。此外，所有danuglipron治疗组HbA1c水平均显著降低。
综合上述结果，与注射用肽类GLP-1受体激动剂药效一致，口服danuglipron能显著降低T2DM的空腹和餐后血糖和HbA1c水平，增加胰岛素敏感性，还能发挥减重作用，并且该药物总体而言安全、耐受。
对体重和HbA1c水平的影响
回顾GLP-1受体激动剂治疗T2DM的重大历史，一次次的临床突破实在振奋人心。
早在1987年GLP-1就已被发现，但直到1993年GLP-1才首次被发现能有效降低糖尿病患者的空腹血糖[8]。然而，在当时GLP-1的临床应用受到极大限制，其原因为GLP-1能被DPP-4蛋白酶迅速降解，其半衰期只有大约2分钟。
直至exendin-4被发现，该肽类也能激动GLP-1受体，但能抵抗DPP-4的降解，打开了皮下注射GLP-1受体激动剂治疗T2DM的新局面。2005年，短效GLP-1累类似物被批准用于临床[9]。
再到2009年，长效GLP-1类似物被批准用于临床，该药物半衰期为1周，能维持长期的GLP-1受体激活，对空腹血糖降低效果更显著，且极大减少患者皮下注射次数。
2019年，口服GLP-1类似物迎来重大突破。首个口服肽类GLP-1受体激动剂司美格鲁肽被批准用于糖尿病治疗，但该药物需要与胃吸收增强剂联用，且需要该药物在餐前至少30分钟前服用，才可以维持有效吸收剂量。
到当前，danuglipron的1期临床研究结果显示该药物降低血糖、减重的有效性和安全性。danuglipron的潜在优势在于：①有效控制血糖和体重；②耐受性和安全性与肽类GLP-1受体激动剂类似；③不同于口服大分子GLP-1类似物，不受食物或剂量限制。
GLP-1类似物治疗糖尿病的重要发现[10]
总之，该研究证实了danuglipron在T2DM患者降低血糖和减轻体重的有效性，并且该小分子药物与肽类GLP-1受体激动剂一致，有着良好的安全性和耐受性。
最后，让我们期待danuglipron早日用于糖尿病和肥胖患者治疗吧！
参考文献：
1. Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, et al. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021;27(6):1079-1087. doi:10.1038/s41591-021-01391-w
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 9th edn. (International Diabetes Federation, 2019)
3. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300-1304. doi:10.1016/s0140-6736(87)91194-9
4. Cooke CE, Lee HY, Tong YP, Haines ST. Persistence with injectable antidiabetic agents in members with type 2 diabetes in a commercial managed care organization. Curr Med Res Opin. 2010;26(1):231-238. doi:10.1185/03007990903421994
5. Holko P, Kawalec P, Mossakowska M. Quality of life related to oral, subcutaneous, and intravenous biologic treatment of inflammatory bowel disease: a time trade-off study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(2):174-180. doi:10.1097/MEG.0000000000001031
6. Buckley ST, Bækdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047. doi:10.1126/scitranslmed.aar7047
7. Grifth, D.A. et al. A small-molecule oral agonist of the human glucagon-like peptide-1 receptor. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.29.319483 (2020).
8. Nauck MA. The rollercoaster history of using physiological and pharmacological properties of incretin hormones to develop diabetes medications with a convincing benefit-risk relationship. Metabolism. 2020;103:154031. doi:10.1016/j.metabol.2019.154031
9. Nauck MA, Meier JJ. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes?. Eur J Endocrinol. 2019;181(6):R211-R234. doi:10.1530/EJE-19-0566
10. Nauck MA, Quast DR, Meier JJ. Another milestone in the evolution of GLP-1-based diabetes therapies. Nat Med. 2021;27(6):952-953. doi:10.1038/s41591-021-01394-7
责任编辑丨BioTalker