活细胞中氧化聚合

细胞环境中有丰富的生物大分子和活性物种，充满了机遇。将化学反应从实验室烧瓶转移到细胞内的微环境被认为是调节细胞活动的一个强大而通用的工具。在所有这些人工反应中，细胞内环境中的化学聚合的例子仍然很少，而由于人工聚合物的多样性和可调性，细胞内聚合领域可能为化学家理解、分析和调节细胞世界带来巨大的可能性。为此，2019年Bradley和他的同事首次报道了一种由自由基介导的非自然发生聚合物的胞内合成。此外，Deisserth和Bao等人在2020年指导特定的活神经元在质膜上引导电功能聚合物的化学合成，以调节电生理行为。该研究为在活体组织和动物中制备人工聚合物提供了一种遗传方法，表明聚合反应可以通过内部刺激进行。

相比之下，生物聚合在细胞代谢中非常普遍且至关重要。氨基酸、核苷酸和单糖的聚合不仅构建基本的细胞骨架和细胞器，而且调节细胞的增殖、分化、运动和生存。目前，聚合反应可以在细胞表面启动以实现特定的功能化，而在活细胞内进行聚合仍然具有很大挑战性，主要受到以下限制:(a)浓缩单体难以通过细胞膜运输。(b)聚合过程很容易被细胞内的生物和代谢物质猝灭。例如，溶解氧可以猝灭自由基聚合，丰富的氨基酸可以引起缩聚反应的副反应。(c)大多数聚合需要额外的辐照或热作为触发器，这进一步限制了在体内的应用，因为光或热能通过组织的传播效率低下。氧化聚合可能是这一突破的关键，它利用细胞内活性氧(reactive oxygen species, ROS)构建聚合物骨架，通过在高ROS浓度的特定微环境中进行反应达到选择性生物效应。到目前为止，在没有外部触发物的情况下，通过氧化聚合在细胞内合成非自然发生的聚合物，或者原位生成的聚合物如何与细胞代谢相互作用并作为新的抗癌药物还未被报道

基于此，清华大学许华平课题组报道了一种氧化聚合，使得合成聚合物可以很容易地在细胞内微环境中获得。利用有机碲化物的配位性质和超灵敏的氧化还原反应能力，他们开发了一种可以被活细胞内的ROS引发的有机碲化物氧化聚合，如示意图所示。

Scheme 1. 用于氧化聚合的稀土纳米储层（TNRs）的合成与表征。(a)含Te分子的氧化聚合。(b) Te纳米储层的合成工艺。(c) (HO−EG4−C6)2−Te，用于制备TNRs的有机碲化物的化学结构。

所获得的Te-O聚合物能够通过抑制硒蛋白(细胞抗氧化系统的重要组成部分)破坏细胞内的抗氧化系统，从而通过自我放大机制维持持续聚合的氧化条件。鉴于健康细胞和癌细胞之间氧化应激的内在差异，这种反应可以选择性地发生在癌细胞中。随着氧化聚合的进行，细胞内抗氧化系统不断受到抑制，ROS的积累可以诱导癌细胞选择性凋亡。同时，体内实验证明了这种细胞内氧化聚合在选择性癌症治疗方面的可行性。（图1）。

Figure 1．细胞内氧化聚合用于体内癌症治的。(a)各组肿瘤照片。(b) Hepg2 -荷瘤小鼠(n = 5)经静脉注射PBS(对照组)或不同药剂后的相对肿瘤生长曲线。(c)治疗过程中不同组Hepg2-荷瘤小鼠体重的变化。(d)静脉注射各种药物24小时后收集的肿瘤切片的共聚焦荧光图像，并用ROS探针染色。(e) H&E染色的不同组肿瘤切片图像(比例尺= 100 μm)。(f)通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP末端标记(TUNEL)染色，对不同基团的肿瘤切片进行共聚焦荧光成像。

结论: 作者报道了一种结合有机碲化物的配位能力和超灵敏氧化反应性在活细胞中进行聚合的新策略。所获得的Te - O聚合物能够通过Te(+4)和硒蛋白之间的相互作用抑制细胞内的抗氧化系统，保证聚合过程中有足够的ROS。由于细胞的内在差异，这种反应可以发生在癌细胞的内环境，而不是健康细胞，从而可以诱导癌细胞选择性凋亡。这种治疗效果在细胞水平和动物模型上都得到了证实。与以往的方法不同，该聚合方法不需要高浓度的单体，也不需要外界刺激来进行反应。它是通过简单地利用细胞内微环境来启动和维持。作者相信这种方法将拓展细胞内聚合的领域，并为体内细胞行为的选择性操纵带来新的启发。

来源： 高分子科学前沿