CDK7能够增强抗肿瘤免疫 | “小柯”论文速递

● 研究揭示CDK7能够增强抗肿瘤免疫

美国纽约大学朗格尼医学中心Kwok-Kin Wong研究组发现，细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的抑制增强了基因组的不稳定性，从而在小细胞肺癌（SCLC）中触发抗肿瘤免疫。该研究于2019年12月26日发表于国际学术期刊《癌细胞》。

使用选择性的CDK7抑制剂YKL-5-124，他们证明抑制CDK7主要破坏细胞周期进程，并诱导DNA复制压力和SCLC中的基因组不稳定，同时触发免疫反应信号传导。

这些肿瘤内在事件激发了由T细胞引发的强大的免疫监视程序，通过增强免疫检验点的封闭进一步增强了免疫监视程序。

YKL-5-124与抗PD-1的结合在SCLC的多种高度侵袭性小鼠模型中占据着显著的生存优势，为由CDK7抑制剂和免疫疗法组成的新联合疗法提供了理论依据。

研究人员表示， CDK7是细胞周期和基因转录的中央调节器。但是，对其基因组不稳定性和癌症免疫力的影响知之甚少。

● 垂体神经内分泌肿瘤的全基因组分型

法国科钦研究所Guillaume Assié团队揭示了垂体神经内分泌肿瘤的全基因组分型。相关论文在线发表在2019年12月26日出版的《癌细胞》杂志上。

研究人员揭示了PitNET全面的基因组分类。来源于甲状腺营养型（POU1F1 / PIT1谱系）的PitNETs表现出弥漫性DNA低甲基化的表观遗传学特征，同时伴随转座子表达和染色体不稳定性（除GNAS突变的躯体营养型外）。

在TPIT谱系中，皮层营养体分为三类：具有特异分泌物的USP8突变型、浸润性增强和上皮-间质转化增加的USP8野生型以及促性腺激素转分化产生的大而沉默的肿瘤。

意外的，GNAS野生型的躯体营养型动物（SF1表达）也发现表达性腺营养标记物，这对当前定义的SF1 /性腺营养谱系提出了质疑。

这种分类提高了人类对PitNETs的理解并影响了PitNETs患者的临床分期。

据悉，垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）很常见的肿瘤类型，其有五种主要的组织亚型：乳营养型、躯体营养型和甲状腺营养型（POU1F1 / PIT1谱系）、皮质激素（TBX19 / TPIT谱系）和促性腺激素型（NR5A1 / SF1谱系）。

● 突触的靶向补体抑制可防止脱髓鞘疾病

美国马萨诸塞大学医学院Dorothy P. Schafer小组近日取得一项新成果。他们的研究表明，突触的靶向补体抑制可在脱髓鞘疾病中防止小胶质突触吞噬和的突触丢失。这一研究成果于2019年12月26日在线发表于国际学术期刊《免疫》。

研究人员使用死后人类多发性硬化症（MS）组织、MS的临床前非人类灵长类动物模型和两个脱髓鞘疾病的啮齿动物模型，研究了视觉系统中突触的变化。

类似于其他神经退行性疾病，研究人员观察到小胶质突触吞噬和严重的突触损失。

在小鼠中，突触丢失与局部脱髓鞘和神经元变性无关，但与神经胶质增生和突触中补体成分C3（而非C1q）增加有关。

C3结合突触的补体抑制剂Crry的病毒过表达减少了突触的小胶质细胞吞噬并保护了视觉功能。

这些结果表明，小胶质细胞通过脱髓鞘疾病的替代补体级联来消除突触，并确定了一种可以广泛应用于其他神经退行性疾病的防止突触丧失的策略。

据悉，MS是中枢神经系统的脱髓鞘性自身免疫性疾病。虽然研究的重点是MS中的髓磷脂和轴突损失，但对突触改变的潜在机制了解较少。

● 病人来源胶质母细胞瘤类器官体可涵盖肿瘤异质性

美国宾夕法尼亚大学Hongjun Song、Guo-li Ming、Donald M. O’Rourke等研究人员合作建立了病人来源的胶质母细胞瘤类器官体模型和生物库，其能够涵盖了肿瘤间和肿瘤内的异质性。相关论文于2019年12月26日在线发表在《细胞》杂志上。

研究人员报告了用于产生和保存患者来源胶质母细胞瘤类器官体（GBO）的方法，这些类器官体涵盖了其相应亲本肿瘤的组织学特征、细胞多样性、基因表达和突变特征。

GBO能够高度可靠地快速产生，并且在移植到成年啮齿动物大脑中后会表现出快速的侵袭性。

研究人员进一步证明了GBO测试个性化疗法的实用性，即检测GBO突变谱与对特定药物的反应以及对嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的建模。

这项研究表明，GBO保留了胶质母细胞瘤的许多关键特征，可以迅速用于研究针对患者的治疗策略。

此外，研究人员建立的生物库为基础的和转化的胶质母细胞瘤研究提供了丰富的资源。

研究人员表示，胶质母细胞瘤表现出巨大的肿瘤间和肿瘤内的异质性，使有效治疗策略的研发变得复杂。

目前的体外模型在保留亲本肿瘤的细胞和突变多样性方面受到限制，并且需要更长的产生时间。

● 完整脂多糖结合细菌表面层的原位结构获解析

近日，英国牛津大学Tanmay A.M. Bharat团队解析了完整脂多糖结合细菌表面层的原位结构。2019年12月26日，《细胞》杂志在线发表了这一最新研究成果。

研究人员报道了结合脂多糖的O-抗原的新月形杆菌S层的冷冻电镜结构。

使用天然质谱和分子动力学模拟，研究人员推导了细胞中O抗原的长度，并显示了钙如何调节脂多糖结合和S层组装。

最后，研究人员利用细胞电子冷冻断层扫描技术展示了完整S层的近原子分辨率原位结构，从而显示了O抗原尖端的S层排列。

S层的完整原子结构显示了细胞层析技术在原位结构生物学中的强大功能，并阐明了在原核生理中具有重要作用的一类非常丰富的自组装分子，这对于合成生物学和表面展示应用具有显著潜力 。

研究人员表示，大多数细菌细胞和所有古细菌细胞都由一层类晶体的、保护性的并且决定细胞形状的蛋白质表面层（S层）所包裹。

在革兰氏阴性细菌上，S层通过脂多糖固定在细胞上。

● 研究发现脂肪酸能够驱动吞噬膜扩张

德国科隆大学Martin Graef研究组研究发现在自噬过程中，磷脂合成过程中产生的局部脂肪酸驱动吞噬泡的扩张。该研究于2019年12月26日发表于国际学术期刊《细胞》杂志上。

在这里，他们描绘了通过局部磷脂合成来扩展吞噬膜的途径。

具体来说，他们发现保守的酰基辅酶A合成酶Faa1积累在有核吞噬细胞上，并局部激活吞噬细胞伸长和自噬所需的脂肪酸（FAs）。

令人惊讶的是，使用同位素FA示踪法，他们直接显示Faa1通道可激活FAs进入磷脂的合成途径，并促进其组装成自噬膜。

实际上，在内质网处从头合成磷脂的第一步是与新生自噬体形成稳定接触，这对于自噬至关重要。

总之，他们的工作阐明了细胞如何在空间上调节自噬过程中磷脂的合成和通量。

研究人员表示，自噬是一种保守的分解代谢稳态过程，对细胞和机体健康至关重要。

在自噬过程中，小的单膜噬菌体会迅速扩展为大的双膜自噬体，以封装各种货物以进行降解。广泛认为自噬膜主要来源于预制的细胞器膜。

● 研究揭示子宫内膜AxIn2+细胞的功能

澳大利亚纽卡斯尔大学Pradeep S. Tanwar研究团队近日取得一项新成果。他们的研究显示，在致癌性转化后，子宫内膜Axin2+细胞驱动上皮内环境稳态、再生和癌化。2019年12月26日出版的《细胞—干细胞》杂志在线发表了这项成果。

研究人员使用体内谱系追踪方法揭示子宫内膜上皮在发育、生长和再生过程中自我更新，并发现经典的Wnt通路报告基因Axin2可作为驻留在子宫内膜腺体内长寿双能上皮祖细胞的标志物。

体内实验表明表达Axin2细胞负责上皮的再生并且在体外调控子宫内膜类器官的发育。Axin2 +细胞的缺失会严重损害子宫内膜稳态并损害其再生。

更严重的是，在致癌性转化后，这些细胞可导致子宫内膜癌。这些发现为研究子宫内膜的功能和疾病提供了细胞水平的理论基础。

据介绍，子宫内膜（子宫内层）显著的再生能力对于维持哺乳动物生命至关重要。

过去的研究揭示干细胞在子宫内膜功能及疾病中的作用。然而，仍然不清楚这类干细胞的特性和位置。

● 研究揭示脂质代谢如何调控Treg抑制功能

德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Erika L. Pearce团队发现，脂质代谢调节的线粒体完整性是调节性T细胞（Tregs）抑制功能的细胞内在检查点。该研究2019年12月26日在线发表在国际学术期刊《细胞—代谢》杂志上。

研究人员发现在Tregs中，利用遗传或药物抑制FABP5的功能会导致线粒体改变，造成这种改变的原因是OXPHOS降低、脂质代谢受损以及嵴结构的丢失。

在Tregs中抑制FABP5会导致mtDNA释放，从而引起cGAS-STING依赖性I型IFN信号传导，这会增加调节性细胞因子IL-10的产生并促进Treg抑制活性。

研究人员发现了支撑该途径的证据以及相关线粒体肿瘤浸润Tregs的变化，这可能是造成肿瘤微环境中免疫抑制作用增强的基础。

总之，这项研究证明FABP5是线粒体完整性的守护者并调节Treg的功能。

据了解，Tregs抑制免疫反应。对Treg激活起关键作用的是脂代谢的变化，这些变化维持了其生存和功能。

脂肪酸结合蛋白（FABPs）是细胞内促进脂肪摄取和运输所需的脂伴侣家族。该家族成员FABP5在T细胞中表达，但尚不清楚其功能。