肝癌一线免疫联合疗法获批！显著延长中国肝癌患者生存期

▎药明康德内容团队编辑

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，占到了85%～90%。多年来，靶向治疗都是肝细胞癌的重要一线治疗。不过，研究显示，一线治疗中，靶向药物对乙肝相关肝细胞癌患者的疗效，不如未感染乙肝患者。对于中国肝细胞患者而言，急需更多药物或治疗方案，延长生存期。

免疫检查点抑制剂和抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体的联合治疗方案，是新兴的肝细胞癌治疗策略之一。近日，免疫治疗联合抗血管生成治疗方案——PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）治疗，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。值得一提的是，该治疗方案的临床研究数据，是在合并乙肝的中国肝细胞癌患者中得出的。

相关数据显示，这是全球首个获批的用于肝细胞患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法。复旦大学附属中山医院樊嘉院士表示，这将为中国乃至全球肝癌患者提供新的治疗选择。

樊嘉院士指出，肝癌对化疗药物不敏感，靶向药物单药治疗疗效有限。免疫治疗的出现改写了肝癌的治疗谱，以免疫治疗为基础的联合治疗更是获得了历史性的突破。

《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》也提到，抗血管生成药物、或靶向治疗药物联合免疫治疗，已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。

达伯舒®是一款创新PD-1抑制剂药物。作为一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，它能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。此前，达伯舒®已在中国获批三项适应症，涵盖经典型霍奇金淋巴瘤、非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和鳞状NSCLC。

达攸同®为贝伐珠单抗生物类似药，它是一款重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。VEGF是一种血管生成过程中重要的因子，在多数人类肿瘤内皮细胞中过度病理表达，抗VEGF抗体可以通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。在中国，达攸同®已获批用于治疗晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和成人复发性胶质母细胞瘤三个适应症。

截图来源：信达生物官网

达伯舒®联合达攸同®治疗方案的获批，是基于一项名为ORIENT-32的3期对照临床研究。该研究已于6月16日发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），旨在比较达伯舒®联合达攸同®与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性。

研究结果显示，联合方案带来了显著优于现有标准治疗的生存获益，总生存期和无进展生存期均显著延长，且具有可接受的安全性特征。

ORIENT-32研究由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头，在中国50个临床中心开展，共纳入了595例不可切除或转移性肝细胞癌成人患者。ORIENT-32研究的受试者全部为中国人群，且绝大多数（94.2%）为乙肝相关肝细胞癌，更符合中国肝细胞癌患者特征。

受试者按照2:1的比例随机分组，分别接受达伯舒®联合达攸同®治疗，或口服对照药物索拉菲尼治疗。

图片来源：123RF

截至2020年8月15日，两组中位随访时间均为10个月。经独立影像学审查委员会（IRRC）评估，达伯舒®联合达攸同®组的无进展生存期显著改善（中位时间4.6个月 vs 2.8个月），疾病进展或死亡风险降低44%。

在总生存期的首次期中分析中，与对照组相比，达伯舒®联合达攸同®组的总生存期也显著改善（中位值未达 vs 10.4个月），死亡风险降低43%。

在可评估治疗反应的人群中，根据IRRC评估，达伯舒®联合达攸同®组的客观缓解率（21% vs 4%）和疾病控制率（72% vs 64%）更高，中位缓解持续时间更长。

治疗期间，最常见的3-4级不良事件为高血压（达伯舒®联合达攸同®组14% vs 对照组6%）和掌跖红肿疼痛综合征（无 vs 12%）。达伯舒®联合达攸同®组和对照组分别有32%患者和19%患者发生严重不良事件，两组与任一研究药物相关且导致死亡的不良事件发生率分别为2%和1%。

樊嘉院士指出，ORIENT-32研究显示，达伯舒®联合达攸同®一线治疗，延长了晚期肝癌患者的无进展生存期和总生存期，给患者带来了巨大的临床获益。

我们期待，随着更多治疗药物和治疗方案的上市，能为更多肝癌患者带来新的治疗选择，造福更多中国患者。

考资料

[1] Zhenggang Ren, et al., (2021). Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. The Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00252-7.

[2] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, et al., (2021). 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版). 中华消化外科杂志, DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210512-00223.

[3] Innovent Announces the China NMPA Approval of TYVYT® (sintilimab injection) in Combination with BYVASDA® (bevacizumab biosimilar injection) as First-Line Therapy for People with Hepatocellular Carcinoma. Retrieved Jun 29 ,2021,from https://www.innoventbio.com/InvestorsAndMedia/PressReleaseDetail?key=264

[4] 2021年06月25日药品批准证明文件待领取信息发布. Retrieved Jun 29 ,2021,from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210625204754172.html

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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