降低蛋白沉积并改善认知，科学家发现阿尔茨海默病新免疫疗法

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▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病是老年人痴呆症的最常见原因，目前尚无治愈方法。近日，纽约大学医学院的研究人员发现，在非人灵长动物模型中，一种新型免疫调节疗法能够通过激发免疫防御细胞的活性，促使此类细胞吞噬阿尔茨海默病（AD）病理相关的蛋白，减少β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结的数量，并改善认知水平。

该研究作为封面文章发表在Brain杂志上，据报道，这是首个针对猴子先天免疫系统的潜在疗法，该团队也是首个使用“脉冲”给药技术来避免过度炎症的研究团队。

阿尔茨海默病患者大脑的病理标志之一是tau蛋白异常聚集构成的神经原纤维缠结（NFT），NFT与神经元死亡和大脑萎缩相关。另一大病理标志是淀粉样蛋白沉积（amyloid plaque），导致沉积的β淀粉样蛋白（Aß）碎片聚集在一起后，就会堵塞神经元之间的连接，阻碍神经元轴突的运输功能，引起神经炎症与神经细胞的死亡。

在人体先天性免疫系统中，免疫细胞的应答随着人的衰老变得迟钝，从而无法有效清除导致神经退化的毒素和蛋白碎片。科学家一直试图找到一种能够重新激活免疫系统的方式，让人体得以有效地“自动”预防或缓解阿茨海默病。

然而之前针对免疫系统的尝试都因为药物过度刺激了免疫系统，导致炎症杀死脑细胞，均以失败告终。那么，有没有办法在不引起潜在有害炎症的情况下，操控免疫系统以对抗神经退化呢？

▲β淀粉样蛋白碎片聚集成斑块（图片来源：123RF）

Toll样受体（TLRs）是一类先天性免疫调节因子。之前在小鼠模型中的实验发现，如果用一种叫做“CpG寡脱氧核苷酸（CpG ODN）”的TLR9激动剂刺激小鼠免疫系统，能够有效地诱导适当程度的免疫反应，改善阿尔茨海默病的相关病理标志，促进认知功能的改善，且不会引起微出血或产生过度和持续的炎症。

然而，阿尔茨海默病临床试验的失败率非常高，于是研究人员先把目光投向了与人体结构更相似的非人灵长类动物。其中，松鼠猴随着年龄的增长，它们几乎都会自然发展出一种类似人类阿尔茨海默病的神经退化形式。基于这种衰老的相似处，研究人员推测，对松鼠猴有效的疗法，极大可能在人类患者中也起作用。

▲松鼠猴衰老时表现出类似人类阿尔茨海默病的神经退化形式（图片来源：123RF）

实验结果显示，相比对照组，实验组老年松鼠猴大脑中的β淀粉样蛋白沉积减少了59%！并且动物大脑中毒性tau蛋白水平也有所下降。此外，CpG ODN也改善了动物的认知水平，实验组的老年松鼠猴在面对一系列谜题时表现与年轻成年动物相似，显著优于对照组，并更快地学会了解谜技巧。重要的是，在实验组中未观察到与治疗相关的过度或持续炎症。

该论文第一作者Akash Patel表示：“目前的研究支持这种疗法是控制天然免疫系统，减缓神经退化的一种有效方式。”

但是，严格意义上说，本次研究只对已经表现出明显神经退化迹象的老年猴子进行了评估，因此未来需要在较年轻动物上进行进一步实验，以在疾病的早期阶段评估该疗法的有效性。

下一步，研究小组计划在患有轻度认知障碍或处于痴呆早期阶段的人类患者身上测试CpG ODN疗法。他们还打算在相关的神经退行性疾病中研究这种疗法，以进一步破译CpG ODN调节免疫的机制。

参考资料:

[1] Patel, A. G., et, al. (2021). Innate immunity stimulation via CpG oligodeoxynucleotides ameliorates Alzheimer’s disease pathology in aged squirrel monkeys. Brain. Published. https://doi.org/10.1093/brain/awab129

[2] Immunomodulatory Treatment Halts Alzheimer’s Disease Progression, Improves Cognition in Primates. Retrieved June 16, 2021, from https://www.genengnews.com/news/immunomodulatory-treatment-halts-alzheimers-disease-progression-improves-cognition-in-primates/

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