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  新智元报道  

来源：Nature

编辑：LQ 好困

还记得美剧《破产姐妹》吗？

第一季中，Caroline为了筹集1100美金给父亲请律师，不得已做了曾经声称「永远」也不会做的事——跟着Max去当「试药人」，在服用新药的第二天，正在法庭上为父亲作证的Caroline突然舌头肿到说不出话，庭审只得被迫暂停......

这就是「试药人」（也叫豚鼠人）。他们就像是医院里的「人形小白鼠」，因为经济窘迫而放弃了常规的生活方式，选择去赚些快钱。

Vice曾在几年前做过一项调查，在美国，全职临床受试者每年通过参加各种试验大概能赚18000美金到28000美金不等。

不过，随着「虚拟患者」越来越强大，他们很快将会失业。

近日，来自英国利兹大学、牛津大学、荷兰和比利时的团队成功在「虚拟患者」身上试验了脑动脉瘤医疗器械——分流器，取得了和真实病人一样的效果。

实验仅用了几个月时间，就「复现」了 3 项真实临床实验的结果。

该研究为所谓的「计算机模拟试验」(in-silico trials)提供了概念证明，首次证实了使用计算机建立的虚拟病人模型来进行临床实验与传统临床实验一样有效。

该论文第一作者为利兹大学计算机学院生物医学计算成像和模拟技术中心Ali Sarrami-Foroushani 教授，Alejandro F. Frangi教授为通讯作者

Alejandro F. Frangi教授

「虚拟患者」是谁？

美国医学院协会（AAMC）通常将「虚拟患者」定义为：一个基于计算机的特定种类的程序， 用于模拟真实临床情景；学者通过模仿医疗保健从业者，获取病史，进行体检，并作出诊断和治疗决策。

直白了说，就是医疗工作者可以通过获取目标人群的特定数据，借助计算机程序，建立能够表现该类人群解剖与病理特征的模型。类似于用特定大数据建立的虚拟的「患者」。

区别于早前的医生反馈、文献资料、尸体研究、动物研究等研究分析方法，「虚拟患者」的使用得益于计算机软件的高速发展。如今「虚拟患者」在医疗领域有了广泛的应用。

在本次实验中，研究人员利用从临床数据库中提取的真实病人数据建立了一个「虚拟人群」，确保匿名的虚拟病人在年龄、性别和动脉瘤特征方面与参与真实的分流器临床试验的病人非常相似。

然后，研究人员建立了一个虚拟计算模型，分析植入的设备会如何影响每个虚拟病人的血液流动。他们可以研究每个患者的不同生理状况，如血压状况，是否高血压等，并对患者亚组进行分析，如有大型动脉瘤或分支血管的动脉瘤的患者。

参与实验的虚拟病例共有82例。

传统的临床试验(称为 PUFS、 PREMIER 和 ASPIRe)分别有109例、141例和207例患者。在传统的临床试验中，大约一半的病例患有高血压。

计算机模拟试验的结果预测，有82.9% 的血压正常的虚拟病人可以成功地用分流器治疗。

而在传统的临床试验中，成功治疗的人数占比分别为86.8% 、74.8% 和76.8% ，这表明计算机模拟试验「复现」了传统的临床试验结果。

试验描述

动脉瘤分流器疗法

分流器是一种极小的柔性网状管装置，类似于支架，手术时医生会通过导管将其引导至动脉瘤部位。

一旦放置完毕，分流器将沿着血管引导血液并减少流入动脉瘤的流量，从而使凝血过程启动，最终切断动脉瘤的血液循环，使肿瘤得到治愈。

多项临床试验和研究表明，分流器对多种类型的动脉瘤是一种安全有效的治疗方法。然而，还有一些关于分流失败的问题尚未完全阐明。

因此，论文选择对分流器治疗的效果进行计算机模拟，从而确定FD-PASS（分流器性能评估）是否可以重现和扩展近十年来对该设备的临床试验和研究中获得的大量知识。

计算机模拟患者实验

研究人员通过算法植入虚拟的分流器，然后生成管腔网格， 并建立模型生成颈动脉血流边界条件，从而代表具有正常血压和高血压条件的患者。

然后，求解3-D Navier-Stokes方程并对结果进行后处理以测量动脉瘤平均速度降低 (AMVR)。阈值（AMVR > 35%）用于评估动脉瘤是否完全闭塞。

FD-PASS 计算机试验的工作流程

FD-PASS模拟的患者在年龄和性别分布、动脉瘤位置、平均动脉瘤圆顶和颈部大小方面的信息与临床试验的患者基本匹配。

由于在参考的临床试验中，大约50.0%的病例存在高血压。于是，实验模拟了正常血压的患者和高血压的患者各82人。

计算机模拟和临床试验中总血管造影闭塞成功率的比较 

通过FD-PASS预测的成功率分别为82.9%和67.1%。

参考临床干预后6-12个月内报告的闭塞率：PUFS为73.6%（6个月）和86.8%（12个月）；ASPIRe为74.8%；PREMIER为76.8%。

这个结果足以说明，FD-PASS预测的闭塞率成功复现了临床的报告值。

扩展临床试验的分析

源自动脉瘤囊的分支动脉巨大的动脉瘤尺寸和高长宽比（AR）是与血流改道失败相关的最重要的风险因素之一。

FD-PASS计算机模拟复现了这些形态学风险因素对动脉瘤血流动力学和装置故障的影响。

实验通过测量囊状时空平均速度（STAV）、颈部最大时空平均速度（MTAV）以及流向转移后STAV（即AMVR）和MTAV的降低，评估流向转移前后的动脉瘤血流动力学。

FD-PASS可以对实验结果进一步分层，单独分析相关的亚组，并比较这些数据中血液动力学的变化，从而研究分流器设备故障与每个风险因素的关联。

上图比较了分流器在以下情况下的血流动力学表现，其中，中心标记表示平均值，较小的方框表示平均值的1.96个标准误差（SEM），较大的方框表示标准差（SD）。

第一行：动脉瘤囊内有无分支动脉出现；

第二行：直径<10mm（小）和>10mm（大）的动脉瘤；

第三行：AR值高和AR值低的动脉瘤（第三行）；

第四行：高血压和正常血压的动脉瘤（第四行）。

左：导流后动脉瘤囊内的时空平均速度（STAV）降低；

右：导流后进入动脉瘤颈部的最大时间平均速度（MTAV）的降低。

目前，在存在高血压的情况下，分流器的功效在临床上的研究较少。FD-PASS的特性使研究人员能够对82个虚拟解剖结构中的每一个进行正常血压和高血压模拟。

实验计算了分流后 STAV（即 AMVR）和 MTAV 的减少，并在血压正常和高血压亚组之间进行了比较。结果显示，在分流前动脉瘤血流动力学没有观察到显着差异。

然而，在血压正常的患者中，STAV 和 MTAV 的治疗后降低显着更高（分别为 p < 0.001 和 p = 0.007）。由 AMVR 确定的血压正常和高血压患者的闭塞率分别为 82.9% 和 67.1%（p < 0.05）。

模拟结果表明，高血压可能会导致流量分流效果不佳。由此，FD-PASS可以扩展传统临床试验，并用于生成可以增强后期临床试验的假设或先验。

「虚拟患者」的未来

 

通常，经过动物试验后，临床试验会进入第一阶段：在健康受试者身上进行药物副作用以及药物有效性比率的测试。

虽然受试者可以得到很高的报酬，像开篇提到的《破产女孩》里的Caroline参加的试验一次可以得到500美元，但其中的风险不言而喻，毕竟「是药三分毒」。

此外，在传统医疗器械的设计过程中，新模型通常通过手动植入到有限数量的人体或动物尸体以及动物活体中进行测试，或者通过昂贵的临床测试。

但传统方法在表征群体患者的解剖结构上有极大的局限性。因此，在最初的患者测试阶段存在极大的失败风险，这就会造成器械上市时间的推迟。

而通过应用虚拟患者，就可以避开以上试错过程，进而加速器械设计周期，设计更好的植入体。另外虚拟病人也可应用于一般市场和监管实例的概念证明。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-23998-w

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