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烷基氯化物是化学合成中常用的起始原料，它稳定性好且价格低廉。在各种亲核取代和芳烃取代反应中，它们是经典的烷基化试剂和亲电试剂。然而，烷基氯化物也有其局限性，由于C-Cl键键能高（327 kJ/mol），与C-Br键（285 kJ /mol）和C-I键（213 kJ/mol）相比，它的反应活性要低得多。在对其进行还原活化时，烷基氯化物需要较长的反应时间和特别苛刻的反应条件，往往会导致非选择性转化。近年来，光诱导单电子转移已成为活化烷基C-X键的有力工具，它能够使烷基卤化物形成具有亲核性的碳自由基，这类自由基是构建C(sp3)-C键和C(sp3)-H键的重要中间体。与离子类型的反应相比，自由基反应有许多优点，例如对空间位阻相对不敏感，对不饱和碳-碳键加成后形成的过渡态允许生成热力学不稳定的产物。
绝大多数烷基氯化物的还原脱卤仅限于一些活化的底物，如苄基氯、α-羰基氯化物或含有三氯甲基的化合物，而对未活化氯化物的脱氯反应仍然面临着巨大的挑战（图1a）。2018年，Matsubara及其研究团队报道了在UVA辐射诱导的光催化剂双（二甲氨基）-咔唑的条件下，实现了某些烷基氯化物的脱氯反应（J. Org. Chem., 2018, 83, 9381–9390）。随后，Claros和Lloret-Fillol等人采用镍和钴络合物的双重催化作用来活化烷基氯并诱导其还原环化（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 4869–4874）。Goez、Kerzig和Wenger等人则报道了通过在水溶液中生成溶剂化电子或三重态-三重态湮没上转换来活化各种水溶性氯化物，实现C-Cl键的光催化活化（Chem. Sci., 2016, 7, 3862–3868; Chem. Sci., 2018, 9, 6670–6678）。![]()
图1. 光驱动的C-Cl键的活化。图片来源：Nat. Catal.
光氧化还原催化已成为合成各种有机化合物的有力工具。最近，德国雷根斯堡大学的Burkhard König教授课题组利用了一种组装促进的单电子转移（APSET）策略，使未活化的烷基氯化物产生碳自由基，并将其应用于脱氯、加成和环化反应（图1）。这种新开发的方法操作简单，利用标准、廉价的市售蓝色LEDs即可实现。机理研究表明在一个催化循环中有两个可见光光子的能量累积。相关结果发表在近期的Nature Catalysis 期刊上。
根据文献的报道，作者认为分隔反应物的微胶束溶液可能会稳定活性较强的铱络合物中间体。在水溶性电子供体和恒定蓝光照射下，于十二烷基低聚乙二醇硫酸钠（SLES）中对Ir(dtbby)(ppy)2PF6（1）的紫外可见吸收光谱进行了测试，它在533 nm处出现的特征光谱变化表明了[Ir(dtbby)•-(ppy)2]的形成（图2），与常用的有机溶剂和胺作为电子给体的体系相比，水/SLES混合物可以稳定[Ir(dtbby)•-(ppy)2]，它在溶液中的稳定存在增加了对其进行连续激发的可能，或许能够对稳定的烷基氯化物进行还原。此外，这些胶束不仅能使烷基氯化物溶解，而且在亲水的氯原子指向胶束表面时，在空间中形成有利的预聚集，进而会促进单电子转移到底物上从而产生自由基阴离子。![]()
图2. [Ir(dtbby)•-(ppy)2]的光谱测试。图片来源：Nat. Catal.
为了验证烷基氯化物在设计的体系中优先被还原的假设，作者将（3-氯丙基）苯（2a）作为反应的底物，Ir(dtbby)(ppy)2PF6（1）作为光催化剂，SLES和L-抗坏血酸水溶液作为还原剂。在优化的反应条件下，21 h后2a的转化率为76%，并且以60%的收率得到还原脱氯产物2b。控制实验表明，光照、光催化剂和SLES都是反应必不可少的条件；作为电子供体的抗坏血酸同样也是不可或缺的。反应时，肉眼能够观察到2a的充分溶解，动态光散射（DLS）实验也进一步证实了这一点。相反，在没有1-戊醇作为助表面活性剂的情况下，反应会产生浑浊的混合物，烷基氯化物的溶解度有限，从而大大降低了收率。先前报道表明在有机溶剂条件下并不能有效地还原烷基溴化物，这进一步证明了微非均相环境对此反应的重要性。
一系列非活化的氯化物在优化的条件下通过还原脱氯反应，以中等到优秀的收率得到了相应的烷烃（图3）。为了对反应的选择性进行评价，作者考察了底物2a-13a的转化率以及脱氯产物2b-13b的产率，其中一级和二级脂肪族氯化物（2a-4a、6a、9a、11a和12a）均以高收率和高选择性得到了脱卤还原产物；对于三级氯化物13a，除了还原脱氯产物外，还伴随有通过SN1反应生成的叔醇副产物。尽管该方法在强碱性反应条件下进行，但它对苯甲醚（4a，67%）、杂芳环（6a，75%）、缩醛（9a，77%）、酰胺（11a，66%）、羧基（5a，42%）以及羟基（10a，32%）等官能团均耐受；除了烷基氯化物外，该方法也可以实现氯苯的脱氯还原（7a，47%）。![]()
图3. 烷基氯脱卤还原反应中底物的范围。图片来源：Nat. Catal.
此外，作者设想将烷基氯化物的活化应用于分子间C-C键的形成。以碳为中心的烷基自由基具有亲核性，可以与亲电试剂发生反应。因此，作者选择了缺电子的烯烃与其进行Giese型偶联反应。与脱卤方案相比，烯烃的加入明显影响了反应活性和微结构溶液的组成。因此，以丙烯腈（14）为底物，对反应条件进行了优化，结果表明相对较高的pH值提供了所需浓度的L-抗坏血酸二价阴离子，反应在451 nm和400 nm两种LEDs照射下进行，而在绿光下不进行，同时更高的光照强度会加速反应的进行。
由于伯醇类助表面活性剂具有一定的亲核性，可能会与缺电子的烯烃发生副反应；助表面活性剂在界面上与极性烯烃可能会存在竞争。为了克服这些问题，作者认为选择适当的烯烃可以作为助表面活性剂并适合表面活性剂层结构，从而增加界面膜的柔韧性，DLS表明丙烯腈（14）具有助表面活性剂的特征（图4）。![]()
图4. 烷基氯脱卤形成C-C键。图片来源：Nat. Catal.
为了更好地理解纳米结构对催化反应转化率和产率的影响，作者对表面活性剂的类型进行了研究（图4），阳离子和两性离子表面活性剂能够形成微非均相体系，但反应产率为零。中性表面活性剂Triton X-100和Brij-35的产率很低，仅为10%和14%。相反，阴离子表面活性剂更利于反应，硫酸根基团比羧酸根基团更有效，因此硫酸盐与[Ir(dtbby)•-(ppy)2]的相互作用要比羧酸盐强得多。
在优化的条件下，作者考察了其它烯烃与（3-氯丙基）苯2a的反应（图5）。氰基α-位甲基的存在进一步促进了2d的生成，而β-位带有取代基则抑制了2e的形成。正如预期的那样，疏水性更强的烯烃17与2a反应时，只有微量的偶联产物2f生成。此外，在优化的条件下以甲基丙烯腈（15）作为自由基受体对烷基氯化物进行了拓展，一级氯化物和二级氯化物都能以较高的收率得到相应的产物2d和12d，叔氯只有少量的自由基偶联产物18d生成，可能是由于底物18a的快速水解引起的。尽管甲氧基4a、吡啶环6a或酰胺11a可能通过氢键与催化体系的水相相互作用，但它们仍然具有良好的耐受性。![]()
图5. 烷基氯脱卤偶联反应中底物的范围。图片来源：Nat. Catal.
自由基环化反应由于能够构建复杂的生物分子而受到广泛关注，作者以苯乙烯衍生物19a-21a进行了简单的5-exo-trig环化反应（图5），均能以较高的收率得到相应的环戊烷产物19b-21b。除非取代基促进副反应，否则与双键相连的芳环中电子和位阻效应对环化反应的结果几乎没有影响。然而，含有末端双键的亲水底物（24a）的反应活性较低，可能是由于它干扰了胶束表面的预聚集，当加入助表面活性剂1-戊醇时，能够得到产物24b。
为了确定所研究的APSET系统涉及一个还是两个光子的整体连续吸收，作者将Ir(dtbby)(ppy)2PF6还原为[Ir(dtbby)•-(ppy)2]，并在严格的氩气氛围下加入氯化物2a，避光反应19小时，发现底物2a没有发生转化。这一结果表明，处于基态的[Ir(dtbby)•-(ppy)2]不能活化烷基氯化物2a，也说明了反应中的催化活性源于两个光子的连续吸收，从而产生具有足够还原能力的中间体（图6a）。
在分子内的偶联反应中，烷基氯和烯烃都可能被还原，为了对这一过程进行研究，作者设计了氯化物25a的自由基钟反应（图6b），主要产物环戊基丁腈25b的生成表明25a生成了自由基，经过5-exo-trig环化反应后被丙烯腈14捕获。此外，作者还进行了氘标记实验（图6c），反应以氘水为溶剂，它既是很好的氘阳离子来源，又是弱氘原子的供体。氯化物4a的脱卤反应得到了4b和4c的混合物，其中4c含有52%的氘。由于β-位的自由基反应活性高且不稳定，因此C–D键的形成可能是通过DAsc物种的氘原子转移（DAT）机制，其在反应混合物中原位形成。其余48％的氢来自于具有长烷基链的（共）表面活性剂。与4a相比，氯化物2a和20a生成的自由基具有更高的稳定性和更低的负还原电位，使得它们更容易被二次还原，得到完全氘代的产物2g和20c。然而，在这种情况下，也无法排除存在部分DAT途径。Ir(dtbby)(ppy)2PF6在混合胶束中的光谱与在DMSO中相比，具有更短的荧光寿命和更低的发光强度，并且最大红移为23 nm。![]()
图6. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.
最后，作者提出了该反应可能的机理（图7）。所有实验都证实了微非均相环境在光活化和自由基反应步骤中的决定性作用，阳离子铱络合物1以非共价键的形式固定在胶束的负电荷表面。当它被蓝光照射激发后，抗坏血酸二价阴离子对其进行还原，生成的[Ir(dtbby)•-(ppy)2]（E1/2= -1.51 V vs SCE）不足以诱导电子转移到烷基氯（E1/2= -2.80 V vs SCE），随后被第二个光子继续激发，生成[Ir(dtbby)•-(ppy)2]*。无论是通过外层的电子转移还是通过溶剂化电子的中间作用，烷基氯被还原后，生成自由基阴离子E，由于氯化物阴离子的水化能较高（320 kJ/mol），水溶液的环境促进了C–Cl键的裂解。自由基F易于从（共）表面活性剂或抗坏血酸单阴离子中攫取氢原子形成脱卤产物，或与烯烃进行偶联反应。紧密靠近界面处的缺电子烯烃进一步促进了分子间偶联反应的进行。![]()
图7. 可能的机理。图片来源：Nat. Catal.
Burkhard König课题组通过APSET系统在可见光诱导条件下对高还原电位的烷基氯化物进行了活化。水胶束溶液通过非共价键的相互作用和反应物质的隔离来稳定[Ir(dtbby)•-(ppy)2]络合物，这种方法在烷基氯化物脱卤、加成和环化反应中具有潜在的应用价值。机理研究表明，该反应以conPET的方式利用了两个光子的能量。该结果为非活性氯化物作为烷基自由基源在有机合成中的应用开辟了新的道路。
Photocatalytic activation of alkyl chlorides by assembly-promoted single electron transfer in microheterogeneous solutionsMaciej Giedyk, Rok Narobe, Sophia Weiß, Didier Touraud, Werner Kunz , Burkhard König Nat. Catal., 2019, DOI: 10.1038/s41929-019-0369-5
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