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8π-6π串联电环化与环加成反应的组合与一系列天然产物的生物合成有关。例如，在endriandric acid家族中，1经顺旋8π-对旋6π电环化得到双环[4.2.0]辛二烯endriandric acid G，再经分子内Diels-Alder 反应生成endriandric acid C（Scheme 1A）；环辛三烯3经8π-6π串联电环化生成双环[4.2.0]辛二烯5，再经分子间Diels-Alder二聚化得到Kingianin A（Scheme 1B）。罕见的天然产物PF-1018，是从抗小菜蛾（Plutella xylostella）的真菌（Humicola sp. 1018）中分离得到的，其可能源于上述周环反应转化。通过NMR和单晶X射线衍射分析确证其结构中含有稀有脯氨酸衍生的tetramic acid与复杂的三环母核连接的部分，该母核具有三个带甲基的三取代双键和六个手性中心，其中两个是季碳中心。从生物学上看，PF-1018可能源自复杂多烯6（Scheme 1C），其经不对称8π电环化生成环辛三烯7，与其中一种二取代烯烃进行分子内环加成得到三环母核。近日，纽约大学Dirk Trauner课题组完成了PF-1018不对称全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201912452）。
值得注意的是，endriandric acids和kingianin A是由非手性多烯前体1和3自发形成并作为外消旋体分离的，而PF-1018为单一对映体和非对映体。假设的前体6中现有立体中心基本不能控制初始8π电环化的非对映选择性，表明在分子组装时，周环串联反应已发生在较短的中间体上（如8）（Scheme 1D）。中间体的环化通过硫酯与聚酮合成酶相关，同时也解释了为什么通过Diels-Alder反应拦截环辛二烯9得到10比相对快速的6π电环化更有利。 ![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者利用已知的醛11为原料与手性烯丙基硼烷12不对称加成得到单MOM保护的二醇13，然后在第二代Hoveyda-Grubbs催化剂催化下与丙烯酸甲酯进行烯烃交叉复分解反应，再经硅醚保护得到不饱和酯14。其与已知的乙烯基锡烷15进行Stille交叉偶联后，经8π电环化（16→17）和Diels-Alder反应（17→18）得到三环18，其结构通过单晶X射线衍射确证（Figure 1）。18脱去C2位TBS，然后将该位的羟基活化为苄基黄原酸酯20，再经Barton-McCombie脱氧得到醚21。随后，21经过两步简单反应得到酮22，其转化为烯醇三氟甲磺酸酯后，通过Negishi偶联引入双键，再经DIBAL-H还原得到伯醇23。最后，23经DMP氧化后，与25缩合得到(-)-PF-1018的E/Z异构体混合物（3.5:1）。除旋光外，合成样品的光谱数据与天然产物一致。但是，作者通过Mosher法分析证实了醇19的高光学纯度，而且后续合成步骤不太可能导致部分消旋。旋光的差异可能源于C19-C2’双键的E/Z比的变化（天然产物报道为3.2:1）。此外，作者还利用中间体25合成了最近分离的天然产物pyreudione C。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对合成的关键步骤做了进一步分析。在初步研究中，作者已经确定C2和C3位的相对立体化学以及C2位硅醚的大小对串联反应中获得高收率至关重要。在优化的反应条件下，作者从未观察到竞争性6π电环化串联反应产生的双环[4.2.0]辛二烯，其可能被逆向[2+2]环加成破坏。为了解释周环串联反应的反应性和选择性，作者进行了密度泛函理论计算。
计算表明，多烯16可通过TS-1和TS-2分别进行两次顺旋8π电环化形成17及其非对映异构体17′（Figure 2）。环三烯17和17'与其前体16能量几乎相等，导致16、17和17'之间达到初始平衡。17通过TS-3分子内环加成形成18的的Gibbs自由能比通过TS-4非对映体环加成的低4.7 kcal·mol-1。因此，16、17和17'的平衡混合物将通过TS-3选择性产物形成18。Diels-Alder过渡态TS-3和TS-4均通过双烯和亲双烯体的酯基氧原子之间有利的次级轨道效应而稳定。由于MOM醚进入TS-4的pseudo轴向位置，形成TS-3和TS-4之间的Gibbs自由能差。对于TS-3，新生成的环戊烷上的MOM醚和硅醚基团均处于pseudo轴向位置。硅醚对通过TS-3进行的Diels-Alder环加成和通过TS-5进行的竞争性6π电环化之间的能垒具有重要影响。计算表明，减小该取代基的体积将有利于6π电环化。此外，C2-C3位含双键的底物也将主要形成6π产物，表明在自然界中发生Diels-Alder反应需要酶催化。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Barton-McCombie脱氧也是合成中的关键步骤（Scheme 3和Table 1）。在标准条件下，黄原酸甲酯26只以低收率得到预期产物21，伴随着大量甲醚28以及环丁烷29的生成，这源于罕见的4-exo-trig自由基环化所致。增加三丁基氢化锡的浓度可以抑制该环化，但也导致甲醚28增加。最后，作者利用体积较大的苄基黄原酸甲酯20以较高的收率得到了预期中间体21。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还将“废品”环丁烷29通过罕见的裂解转化为合成的后期中间体（Scheme 4）。作者认为，用Tf2O对羰基活化后，酮30可能会断裂生成不饱和的三氟甲磺酸乙烯基酯31，但实验未得到31。随后，作者按照合成PF-1018的类似操作将29转化得到合成PF-1018的关键中间体伯醇23。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Dirk Trauner课题组通过8π电环化与Diels-Alder环加成结合的仿生串联反应以15步反应完成了罕见聚酮类天然产物PF-1018的首次不对称全合成。计算研究表明，C2位取代基的大小决定了6π电环化优先还是Diels-Alder优先，而C3位的立体化学决定了环加成的面选择性。
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