活体大脑CREB动态成像:感官体验怎样影响转录因子活性 展示给你看!

孙熙宸 2019-12-30

来源:生物通

大脑具有依赖经验的可塑性,每天的感官经历都会影响神经回路,乃至形成长期变化。利用双光子钙成像技术与双光子荧光寿命成像结合,研究人员首次实现以单细胞分辨率研究活脑中转录因子随感受的动态变化我们的大脑适应性非同寻常。每天,神经元的连接会随着日常生活中所经历的事情而不断变化。我们所经历的记忆,所学的信息和所掌握的技能激发了这个动态过程,导致神经回路的持续变化。俗话说,经验是最好的老师,这对我们的大脑而言再实际不过了。

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除了学习和记忆外,诸如听音乐或欣赏壮丽景色之类的感觉体验对大脑也有类似的影响。传入的感觉信息会激活皮层中的神经元,从而根据我们的经历而长期修饰神经回路。这个过程称为经验依赖可塑性,是我们的大脑由于独特的个人生活经历而发育不同的部分原因。

但是,我们的大脑如何将相对较短期的神经元活动转化为能影响/驱动我们感官体验的长期变化?

关键在于一类称为“活性依赖的转录因子”的特定蛋白质。这些因子响应神经元的活动,这些因子激活细胞内的基因,帮助将快速进入的信号转化为缓慢,持久的变化。尽管活动依赖的转录对大脑发育和长期可塑性具有重要意义,但无法直接监测这些转录因子的活性。这主要是由于缺乏可用于研究“在完整的活脑中发生的”神经元活动与转录因子激活之间的相互作用的工具。

在最近发表在Neuron上的一项研究中,佛罗里达州马克斯普朗克神经科学研究所(MPFI)Yasuda实验室的科学家设计并开发了新型生物传感器,可以同时研究感觉诱发的神经元活性和转录因子动力学。将双光子(2-photon)钙成像技术与双光子荧光寿命成像(2pFLIM)结合起来,科学家将首次能够以单细胞分辨率研究转录因子在活脑中的功能。

Yasuda实验室研究员,主要作者Tal Laviv博士解释说:“大脑中的转录因子活性不是静态的,而是非常动态的过程,可能会在感官体验后的几小时到几天内发生。”“研究这些蛋白质的传统方法需要在单个时刻冻结大脑组织。因此,尽管这些方法可以说明某个因子是否被激活,但它们难以捕捉到“经验如何随时间流逝改变转录因子的活性”。我们想开发一种新的方法来研究这个过程在活着的大脑中实际上是如何发生的,选择研究CREB(cAMP应答元件结合蛋白,cAMP response-element binding protein )是由于它与大脑可塑性,学习和记忆方面密切相关。

MPFI科学家首先构建了灵敏且特异的2pFLIM生物传感器(序列),用于报告cAMP应答元件结合蛋白(简称“ CREB”)的直接活性。研究小组使用腺相关病毒(AAV)策略包装新生成的传感器,然后在小鼠体感皮层内的一组神经元中表达生物传感器。

已知环境的变化会激活该大脑区域,并且作为响应,内部的神经元会调节包括CREB在内的众多信号分子。但是,对于环境变化后CREB激活的时间动态则知之甚少。该团队让小鼠经历丰富的环境的同时,使用2pFLIM CREB传感器长期监测了同一神经元群体中的CREB活性。丰富的环境导致CREB总体活动显著增加。有趣的是,当将小鼠从丰富环境中移出一段较长的时间后,CREB活性恢复到正常水平,这表明感官体验是维持持续活性的驱动力。

接下来,MPFI科学家试图揭示感官体验和神经元激活是如何影响活脑的CREB活性的。为此,研究小组在小鼠的视觉皮层中表达了CREB传感器和神经元活动传感器(钙传感器)。早前的研究表明,当小鼠暂时被剥夺视觉刺激并置于黑暗的环境中时,视觉皮层的神经元可塑性提高。在这项新研究中,给在黑暗中饲养的小鼠以视觉刺激时,视觉皮层神经元被成像记录。单个细胞中的钙和CREB动态都同样进行了长时间成像。结果揭示了视觉皮层中CREB活性的动态调节:与正常条件饲养小鼠相比,黑暗条件下饲养的小鼠表现出了视觉诱发的CREB水平显著增加。另外,在黑暗饲养的小鼠中CREB活性水平维持了至少一天的时间。有趣的是,这种CREB活性的提高并不是由于单个神经元内钙水平的升高,这表明感觉经验可以很精确地调节活体大脑中对活性有关的转录的敏感性。

这种独特的方法将来可以广泛地应用于许多不同类型的转录因子,并且将提供前所未有的机会来揭示大脑中依赖于经验的可塑性的转录动力学。

来源:gh_c1fce5726992 生物通

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