“神药”二甲双胍登上《Nature》，2篇论文揭示二甲双胍减肥之谜

医世象

二甲双胍（Metformin）是治疗Ⅱ型糖尿病最常用的处方药，因为它可以它通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖的作用。二甲双胍最早于1957年在英国被正式应用于临床。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

作为一个老药，与“神药”阿司匹林一样，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。

近年来，大量的研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究还观察到二甲双胍在抗衰老和治疗多种疾病（如认知障碍、癌症和心血管疾病）方面具有有益作用，但是具体的机制尚不完全清楚。

生长与分化因子15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一员，在肝脏中高度表达。最近的一些研究表明, 在小鼠中，GDF15通过与后脑的GDNF家族受体α-like (GFRAL)受体相互作用来抑制食欲，进而促进体重减轻。

在人类中，GDF15的生理作用和调节仍然是个谜。GDF15的血浆水平在身体经历急性或长期的应激时（包括运动、接触损伤组织的有毒物质，如化疗药物，或者在肥胖、癌症或心血管疾病期间）会升高。

服用二甲双胍和接受标准治疗的2型糖尿病患者血清中GDF15的升高与体重减轻相关。肥胖患者经过减肥手术后，GDF15的血浆水平升高，并持续升高长达4年之久，这与术后体重减轻相关。

最近的一项流行病学研究发现，使用二甲双胍与循环中GDF15的水平之间存在关联。二甲双胍是否直接导致GDF15血浆水平升高，以及GDF15是否有助于二甲双胍相关的体重减轻，目前尚不清楚。

2019年12月25日，国际顶尖学术期刊《Nature》杂志刊登了来自英国剑桥大学的一篇研究论文。该论文详细地描述分析了来自临床、细胞、类器官和小鼠的大量数据，首次确定了体内对二甲双胍产生反应的GDF15的组织来源，揭示了GDF15在调节二甲双胍对体重和能量平衡的有益影响方面发挥重要作用的分子机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1911-y

而就在半个月前的12月9日，《Nature Metabolism》刊登了加拿大麦克马斯特大学的研究论文。该研究发现，二甲双胍会诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长分化因子15（GDF15），导致血液中GDF15水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制对摄入高脂饮食的欲望，从而达到减肥的效果。

https://doi.org/10.1038/s42255-019-0146-4

该杂志发表评论文章，给予了该研究高度的评价，称这项研究在阐明GDF15在二甲双胍诱导的体重减轻中的作用迈出了重要的一步。

研究团队：本研究的通讯作者是Gregory R. Steinberg教授（左），Emily A. Day（中）和Rebecca J. Ford（右）是并列第一作者。

从论文上线时间来看，《Nature》论文要比《Nature Metabolism 》论文晚了半个月，从论文投稿时间来看，《Nature》论文晚了5天。

这两项研究，均证实了二甲双胍的减肥效果是通过GDF15来发挥作用的，但《Nature》这篇论文的研究更详细而全面，且首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导GDF15表达的主要部位。

这也是该研究在投稿时间晚了的情况下，依然登上了《Nature》主刊的原因。这也说明，研究数据更细致全面，研究成果被抢发也不要紧，依然能登上顶尖期刊，甚至还更好。

二甲双胍化学式

由麦克马斯特大学基础科学和临床研究人员合作进行的一项为期多年的研究发现，二甲双胍可诱导一种称为生长分化因子15（GDF15）的蛋白质的表达和分泌。

Gregory Steinberg教授说：“过去二十年来的研究表明，二甲双胍的作用不仅仅在于降低血糖，但我们还不知道为什么。我们开展这项研究的想法是，二甲双胍可能通过引起肝脏分泌的一种蛋白质与体内其他组织进行交流。当我们发现二甲双胍会导致GDF15的分泌时，我们感到非常惊讶。因为GDF15是一种抑制食欲的蛋白质。”

接下来，研究团队在小鼠体内进行了一系列的实验。野生型小鼠喝了二甲双胍水之后，血液中的GDF15水平确实升高了。并且同时对小鼠饲喂高脂饮食时，野生型小鼠出现了厌食行为。但是，将小鼠的GDF15基因敲除后，尽管饮用了二甲双胍水，小鼠并没表现出厌食和体重减轻。因此，建立了GDF15作为二甲双胍与体重减轻之间的联系。