《科学》：测了64万人的基因，科学家找到防胖密码！大规模外显子组测序发现，携带GPR75与肥胖风险降低54%有关 | 科学大发现

对别人有而自己没有的东西，奇点糕一般不怎么嫉妒，但唯独有一种特质做梦都想要，那就是吃不胖。不然要在大啖美食和涨体重之间做选择，可实在太痛苦了。

不过奇点糕也知道一点，那就是不同人的体质不同，吃不胖有可能是刻在基因层面里的“天赋”，还真是求都求不来。今天《科学》上发表的一项最新分析，就找到了一个出现频率只有万分之四的防肥胖基因——GPR75。

这个DNA似乎很好吃

为发现这个基因，主持分析的再生元（Regeneron）公司联合多个科研机构，对64.5万人进行了全外显子组测序，发现了16个与体重指数（BMI）有显著关联的基因，而GPR75就是其中最可能防肥胖的。

携带这个基因的杂合子，就与体重比一般人轻5.3公斤，肥胖风险低54%有关。初步的动物实验也证实，抑制GPR75能够一定程度上抵抗高脂饮食诱导的肥胖，而且GPR75蛋白还是G蛋白偶联受体，特别适合作为药物开发靶点[1]。

大家想不想知道，自己是这样万分之四的幸运儿呢？

寻找有保护作用的基因，继而开发机制相似的药物，套路说起来容易，做起来却相当难。这样的“好基因”可能出现频率很低，小样本测序研究不一定能找得到，尤其是像肥胖这样，牵涉到全身各种机制的复杂问题。

此前科学界已发现近20个与肥胖相关的基因，但由于基因变异的差异千变万化，这些基因的影响也不是一定的，比如著名的MC4R基因，虽然多数时候是导致肥胖，但也可能在发生功能获得性突变后防肥胖[2]。

为了把各种基因变异情况尽量都囊括进来，这次分析的样本量就相当大，研究者们对英国生物库（UK Biobank）等三个大型队列，共64.5万欧洲/美洲世系的参与者做了全外显子组测序，用另一只奇点糕的感叹，那就是“好有钱啊”

根据测序结果和参与者的体重情况，研究者们再进行外显子组测序层面的Meta分析，总共发现了16个与BMI有显著关联的基因，其中MC4R等4个基因，是已知与肥胖有关的。

而GPR75不仅是未知基因之一，还编码在大脑和中枢神经系统其它部位，特异性表达的G蛋白偶联受体，分布部位中就包括对能量代谢调节有重要影响的下丘脑。所以研究者们才把它挑了出来，进行多重验证。

首先是对GPR75基因预测功能缺失变异（pLOF）者的体重分析，从下面这张图可以看出，这些人体重正常的比例，要明显比其它参与者更高，比MC4R基因pLOF人群更是高得多。

一般受试者的超重/肥胖比例真够高的

进一步分析显示，GPR75基因对体重的影响，与邻近基因没有关联，而且真正有意义的可能是所谓的“蛋白截断突变”（protein-truncating），存在这种变异的参与者GPR75蛋白完全失去功能，与BMI下降的关系也最明显。

而在小鼠实验中，不敲除GPR75基因的小鼠，被喂食14周体重就会翻倍，而敲除一个GPR75等位基因，小鼠的体重就少上涨25%，两个都敲掉则会少上涨44%，糖耐量受损也相对较轻。

与不敲除基因的小鼠相比，敲除一个（HET）或两个（KO）等位基因，能够让小鼠少胖一点

有这么明显的效果，不研发药物可太浪费了。再生元公司已经表示，正在尝试用单抗类药物、小分子抑制剂或者基因沉默（gene silencing）的途径抑制GPR75，以发挥治疗作用，而研究中发现的其它基因价值就相对有限了。

用研究通讯作者Luca Lotta的话说，像GPR75一样的治疗靶点，就像是藏在人体基因组里的“金矿”，《科学》同期刊发的评论文章，也认为类似的探索很有前途，当然啦，这样的研究也得真金白银砸下去才行。

参考资料：

1.Akbari P, Gilani A, Sosina O, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75  variants associated with protection from obesity[J]. Science, 2021, 373(6550): eabf8683.

2.Lotta L A, Mokrosiński J, de Oliveira E M, et al. Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity[J]. Cell, 2019, 177(3): 597-607. e9.

本文作者 | 谭硕