同济大学刘维薇团队等发现肠道MYC是代谢性疾病的药物靶点

中国生物技术网

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球患病率约为24%，可发展为肝硬化和肝癌，并将在未来十年以内取代病毒性肝炎，成为肝移植的主要病因。尽管发病率不断上升，但尚未批准任何药物用于治疗NAFLD。

MYC基因是较早发现的一组原癌基因，其编码的MYC蛋白是一种多能转录因子，在细胞增殖、代谢、血管生成、凋亡、粘附和分化等方面具有广泛的作用。由于其功能失调存在于各种癌症中，一直吸引着大量科学家对它的探索。

令人惊讶的是，MYC不仅涉足癌症，还参与调节代谢疾病，包括糖尿病和脂肪肝。近年来，肠道已成为参与脂质和葡萄糖代谢的中枢器官。然而，目前还不清楚肠道MYC对代谢性疾病的影响。

2021年7月1日，同济大学附属上海市第十人民医院刘维薇教授团队与美国国立卫生研究院 Frank J. Gonzalez 团队合作，在Nature Metabolism 期刊发表了题为：Intestinal MYC modulates obesity-related metabolic dysfunction 的研究论文。

该研究利用肠MYC敲除小鼠，辅以高脂饮食，利用多种组学手段，阐明了肠道MYC调节全身代谢的具体机制，将肠道MYC确定为治疗代谢性疾病（包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎）的新的药物靶点。

为了研究肠道MYC与肥胖之间的潜在联系，研究团队对肥胖患者或非肥胖患者的回肠道远端活检组织中MYC的表达进行了定量分析。结果显示，在肥胖患者中，肠道MYC表达上调。

接下来，研究团队探讨了肠道MYC在代谢紊乱中的作用。他们构建了肠道特异性MYC敲除小鼠并辅以高脂饮食，发现与野生型小鼠相比，基因小鼠的体重增加减少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性增强，肝脏脂质积累减少，表明肠道MYC的敲除改善了高脂饮食诱导的代谢紊乱。

那么，肠道MYC敲除介导代谢紊乱改善的潜在机制是什么呢？

研究团队对高脂饮食的基因小鼠与野生型小鼠的肠道道进行了RNA测序，他们发现鞘脂代谢受到肠道MYC敲除的影响。

进一步的脂质组学分析则提示神经酰胺分泌减少。神经酰胺是通过三种不同的途径合成的：棕榈酰辅酶A和丝氨酸的从头合成途径、鞘磷脂的鞘磷脂酶途径和复合鞘磷脂的补救途径。研究团队检测了参与这三种途径的编码基因的mRNAs。

结果显示，编码神经酰胺合成酶4从头途径的Cers4持续降低。荧光素酶实验证实了肠道MYC直接靶向Cers4。因此，肠道MYC通过Cers4-神经酰胺轴调控代谢。

总的来说，该研究利用肠道特异性MYC敲除小鼠阐明了肠道MYC在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展中的作用，并剖析其具体机制。Cers4编码从头途径中的关键酶，被确定为肠道MYC的新靶点。这项研究强调肠道MYC是治疗NAFLD的潜在靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00421-8

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