【学术前沿】中国科学技术大学魏海明/田志刚等揭示托珠单抗可潜在治疗植入前综合征

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非亲缘脐血移植 (UCBT) 是治疗造血系统疾病的有效方法。然而，这种有吸引力的方法经常伴随着植入前综合征 (PES)，严重的 PES 病例与死亡率和发病率增加有关，但 PES 的发病机制尚不清楚。

2021年7月6日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及Sun Zimin共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients”的研究论文，该研究表明脐带血来源的炎性单核细胞产生的 GM-CSF 驱动 PES 病理，并且单核细胞是 PES 期间 IL-6 的主要来源。此外，该研究报告了托珠单抗（tocilizumab）治疗类固醇难治性重度 PES 患者的单臂、单中心临床研究的结果。该研究符合主要结果指标，因为在 100 天的随访期间没有患者出现非复发性死亡。该研究还满足了中性粒细胞植入和造血的关键次要结果指标。这些发现提供了一种治疗策略，用于解决 PES 和改善非复发死亡率。

造血干细胞移植 (HSCT) 是治疗血液系统恶性肿瘤（白血病、骨髓瘤和淋巴瘤）和其他血液系统疾病（骨髓增生异常和再生障碍性贫血的有效疗法。然而，鉴于人类白细胞抗原 (HLA) 多态性范围广泛，以及现代家庭规模较小，大多数需要 HSCT 的患者没有 HLA 匹配的供体。HLA-半相合移植在全球范围内迅速传播，脐带血 (CB) 也是造血干细胞的良好替代来源。CB 作为干细胞来源具有许多优势。例如，CB 由于其较低的免疫原性而更容许 HLA 差异。当需要紧急 HSCT 时，也可以立即提供。至关重要的是，购买 CB 非常容易，并且对新生儿没有任何风险。

越来越多的证据表明，对于缺乏相关和 HLA 匹配的无关供体的患者，单倍体相同供体和 CB 是有希望的选择。尽管造血恢复延迟，但非亲缘脐血移植 (UCBT)受者的急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 和慢性 GVHD (cGVHD) 的发生率较低。此外，与 HLA 匹配或 HLA 不匹配的无关供体的 HSCT 相比，UCBT 的复发率较低，这表明 CB 可能比骨髓和外周血干细胞 (PBSC) 具有更强的移植物抗白血病 (GVL)。不幸的是，UCBT 通常伴随着独特的早期免疫反应的出现，这些反应在中性粒细胞植入之前发生，将这些早期免疫反应称为“植入前综合征”（PES）。

PES 在 UCBT 后很常见，其特征是非感染性高烧、皮疹、腹泻和其他临床表现，包括肺部浸润或体重增加。PES 发生在 UCBT 后的最初几天内；症状的发作通常发生在脐带血输注后 5 天至偶尔 11 天。据报道，UCBT 后 PES 的发生率为 20% 至 86.8%。然而，PES 唯一可用的治疗方法是皮质类固醇。相比之下，一些严重的 PES 患者是类固醇难治的。由于 UCBT 的成功受到与严重 PES 相关的死亡率的限制，因此必须开发控制这种毒性从而降低死亡率的方法。

然而不幸的是，PES 的发病机制仍不清楚。PES 也曾出现在从未实现移植的患者中，这表明 PES 可能是对输注的脐带血的一种反应。已知血浆 C 反应蛋白 (CRP) 水平在 PES 开始时略有升高。由于 CRP 是炎症的非特异性标志物，这些发现可能表明炎症在 PES 中起着关键作用。已知单核细胞对 GM-CSF 敏感。然而，GM-CSF 的表达谱以及源自脐带血的单核细胞是否与 PES 期间观察到的炎症反应有关，还有待研究。

在这项工作中，全面研究了来自外周血干细胞和脐带血的单核细胞。该研究提供证据表明源自脐带血的单核细胞具有炎症特征。此外，单核细胞参与 PES 的发病机制并代表 PES 期间 IL-6 的主要来源。重要的是，该研究结果提供了一种治疗类固醇难治性 PES 患者的治疗策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24412-1

来源：iNature

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