【有机】上海交通大学张万斌课题组报道镍催化腙的不对称氢化反应

手性肼化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于药物分子、天然产物骨架、以及一些有机试剂和有机小分子催化剂的合成研究之中。过渡金属催化腙在氢气氛围中的不对称氢化反应是合成手性肼化合物的一种最直接、最高效的方法。然而目前的研究多是基于铑，以及少量的铱、钯和钌等稀有金属为主的催化剂。这些金属价格昂贵、环境污染大，在有机合成中有重金属残留等问题，极大地限制了其进一步发展。相对而言，地壳中储量丰富的锰、铁、钴、镍、铜等丰产金属廉价易得、几乎无毒性，且无重金属残留问题。因此开发这些金属作为催化剂，应用到腙的不对称催化氢化反应中，合成手性肼化合物具有非常大的发展潜力。镍作为一种应用广泛的丰产金属，近些年在不对称催化氢化反应中得到快速发展，但目前尚无氢气氛围中的腙的不对称氢化反应报道。

上海交通大学张万斌课题组在丰产金属催化不对称氢化领域里有着广泛的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329-7334; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767-15771; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371-5375; Nature Commun. 2020, 11, 5935; European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202100642），在2019年首次实现了氢气条件下的镍催化N-磺酰基亚胺的不对称氢化反应，以高收率、高对映选择性，以及最高10500的转化数合成了一系列手性胺类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329-7334）。最近，他们再次对镍催化体系进行探索，首次报道了氢气条件下镍催化腙的不对称氢化反应（图1）。

图1. 镍催化腙的不对称氢化合成手性肼化合物

（图片来源：European Journal of Organic Chemistry）

研究者在对配体和其他条件进行优化后得到了最优反应条件，并对不同腙底物进行考察，这些底物在反应中均表现出优秀的收率和良好的对映选择性。值得注意的是，在双烷基取代的腙底物中，一侧烷基为叔丁基时，反应能给出99.4:0.6的对映选择性（图2）。

图2. 腙底物范围考察

（图片来源：European Journal of Organic Chemistry）

随后，研究者在镍盐与配体的比例为5:1的条件下，对该反应进行了克级规模研究。其中，腙1y可以实现S/C = 500的反应规模，所得产物2y与光气一步反应就可以合成hrFAAH抑制剂的对映体（图3）。

图3. 克级规模研究

（图片来源：European Journal of Organic Chemistry）

为了探索反应的发生过程，研究者进行了机理研究，发现产物手性氢主要来源于氢气，底物在反应中会发生烯胺式互变，酸在反应中主要作用于催化剂和产物的解离过程（图4）。

图4. 机理研究

（图片来源：European Journal of Organic Chemistry）

上海交通大学张万斌课题组首次实现了氢气条件下的镍催化腙的不对称氢化反应，以优秀的收率和良好的对映选择性合成了一系列的手性肼衍生物，并实现了S/C = 500的催化效果。机理研究表明，反应过程中乙酸协助“催化剂-产物”复合物的解离是该反应能够进行的关键，同时底物在酸的作用下会发生烯胺式互变。